Tratamiento con un anticuerpo biespecífico CD3xCD20 para linfomas en recaída/refractarios después de la terapia con células T con CAR

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que recibieron terapia de células T con CAR para R/R DLBCL (cohorte 1) o R/R PMBL, linfoma de células del manto, t-iNHL o iNHL (cohorte 2), hace al menos 1 mes
2. Pacientes que no presentan, al menos, una respuesta metabólica parcial desde 1 mes después de la infusión de células T con CAR (es decir, sin respuesta metabólica o primera enfermedad metabólica progresiva o primera recaída desde 1 mes después de la infusión de células T con CAR)
3. La primera progresión metabólica, la primera recaída o la ausencia de respuesta metabólica después de la infusión de células T con CAR deben confirmarse mediante la revisión central de PET-CT para la inscripción
4. DLBCL con células de linfoma demostradas que expresan CD20 en la recaída después de las células T CAR como lo demuestra la biopsia antes de la inscripción (cohorte 1 solamente)
5. Mayor de 18 años sin límite de edad
6. Estado funcional ECOG 0 o 1
7. Enfermedad medible bidimensionalmente definida por al menos un ganglio único o lesión tumoral > 1,5 cm evaluada por tomografía computarizada o PET-CT con al menos una lesión hipermetabólica
8. Sin síntomas de neurotoxicidad CAR-T persistentes o experiencia previa durante la terapia con células T CAR de grado de neurotoxicidad> 3
9. Los eventos adversos de la terapia anticancerígena previa deben haberse resuelto a Grado ≤ 1 (exceptuando las toxicidades hematológicas)
10. Función hepática adecuada: Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN Nota: Los pacientes con antecedentes documentados del síndrome de Gilbert y en quienes las elevaciones de la bilirrubina total van acompañadas de una bilirrubina indirecta elevada son elegibles)
11. Función hematológica adecuada: Recuento de neutrófilos ≥ 1,0 G/L; Recuento de plaquetas ≥ 50 G/L (y sin transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores a la administración de obinutuzumab); Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL (sin transfusión dentro de los 21 días previos a la administración de obinutuzumab) Nota: los pacientes que no cumplan con los criterios hematológicos anteriores, debido a una afectación tumoral extensa en la médula, pueden inscribirse en el ensayo después de la demostración de implicación y consulta con el LYSARC. Consulte al LYSARC sobre la necesidad de apoyo transfusional dentro de los 21 días de obinutuzumab
12. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado por MDRD/fórmula de cockcroft-Gault de ≥ 30 ml/min
13. Prueba de embarazo en suero o orina negativa dentro de los 7 días anteriores al tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil
14. Resultados negativos de las pruebas serológicas o PCR para infección aguda o crónica por VHB Nota: los pacientes cuyo estado de infección por VHB no pueda determinarse mediante los resultados de las pruebas serológicas deben ser negativos para VHB por PCR para ser elegibles para participar en el estudio
15. Resultados negativos de la prueba para VHC y VIH

16. Los pacientes deben aceptar permanecer completamente abstinentes o usar dos métodos anticonceptivos efectivos* hasta que:

    • Si el paciente es varón: al menos 3 meses después del pretratamiento con obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, lo que sea más largo, los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período
    • Si el paciente es una mujer en edad fértil: hasta al menos 18 meses después del pretratamiento con obinutuzumab o 2 meses después de la última dosis de glofitamab, lo que sea más largo
17. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con la hospitalización requerida por el protocolo tras la administración de la primera dosis de glofitamab. El paciente también debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
18. Consentimiento informado por escrito firmado
19. Esperanza de vida ≥ 3 meses
20. Paciente cubierto por cualquier sistema de seguridad social
21. Paciente que entiende y habla uno de los idiomas oficiales del país

Criterio de exclusión:

1. Estado negativo de CD20 previamente conocido, excepto si se dispone de una nueva biopsia para la cohorte 1 o una biopsia o análisis de citometría para la cohorte 2 que demuestre un estado positivo de CD20 antes de la inscripción
2. Pacientes con LLC, linfoma de Richter y Burkitt
3. Pacientes que recaen o progresan dentro de 1 mes (30 días) después de la terapia con células T CAR

4. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario emergentes del tratamiento asociados con agentes inmunoterapéuticos previos, de la siguiente manera:

   • Eventos adversos de grado ≥ 3 con la excepción de endocrinopatía de grado 3 manejada con terapia de reemplazo
   • Eventos adversos de grado 1-2 que no se resolvieron al inicio después de la interrupción del tratamiento
5. Antecedentes actuales o pasados ​​de células de linfoma detectables en el líquido cefalorraquídeo, o con antecedentes de localización de linfoma del SNC o linfoma primario del SNC
6. Antecedentes actuales o pasados ​​de trastornos cerebrales.
7. Cualquier enfermedad psiquiátrica grave que impida al sujeto firmar el consentimiento informado.
8. Pacientes con antecedentes de síndrome de activación de macrófagos (MAS) / linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
9. Pacientes con infección aguda conocida o reactivación de una infección latente, ya sea bacteriana, viral (incluidos, entre otros, EBV, citomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C y VIH), fúngica, micobacteriana u otros patógenos (excluyendo infecciones fúngicas de los lechos de las uñas) o cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos por vía intravenosa (para los antibióticos por vía intravenosa, esto se refiere a la finalización del último ciclo de tratamiento con antibióticos) en las 2 semanas anteriores a la inscripción
10. FEVI < 40% según lo determinado por ecocardiografía o exploración de adquisición gatillada de captación múltiple (MUGA) o enfermedad cardiovascular significativa como enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables o angina inestable)
11. Cualquier enfermedad activa grave o condición médica comórbida
12. Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática o cirrosis.
13. Antecedentes de neoplasias malignas distintas del linfoma, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Se permitirán excepciones para pacientes con tumores de piel no melanoma (carcinoma de piel de células basales o de células escamosas) o cualquier carcinoma en estadio 0 (in situ) extirpado quirúrgicamente
14. Trasplante previo de órgano sólido
15. SCT alogénico previo
16. SCT autólogo dentro de los 100 días anteriores a la infusión de obinutuzumab
17. Enfermedad autoinmune actual no controlada Nota: El historial de enfermedad autoinmune actualmente controlada y estable es aceptable para dicha terapia. Ver descripción detallada a continuación*
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación
19. Cirugía mayor o lesión traumática significativa < 28 días antes de la infusión de obinutuzumab (excluyendo biopsias) o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
20. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la infusión de obinutuzumab
21. Tratamiento entre la infusión de células CAR T y la prefase (es decir, infusión de obinutuzumab en C1/D-3): con radioterapia estándar, agentes inmunoterapéuticos sistémicos, cualquier agente quimioterapéutico, cualquier medicamento inmunosupresor sistémico o tratamiento con cualquier otro agente anticancerígeno en investigación (definido como tratamiento para el cual actualmente no existe una indicación aprobada por la autoridad reguladora ) Nota: a excepción del tratamiento con corticosteroides < 25 mg/día de prednisona o equivalente. Los esteroides inhalados y tópicos están permitidos.
22. Paciente con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada
23. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales (o proteínas de fusión relacionadas con anticuerpos recombinantes)
24. Historial de abuso de drogas ilícitas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción
25. Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa
26. Incapacidad para cumplir con el protocolo de hospitalización y restricciones obligatorias
27. Persona mayor de edad bajo tutela judicial
28. Persona adulta incapaz de dar su consentimiento informado debido a una discapacidad intelectual, cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica
29. Embarazada o en periodo de lactancia o con la intención de quedar embarazada durante el estudio