Лечение биспецифическим антителом CD3xCD20 рецидивирующих/рефрактерных лимфом после терапии CAR Т-клетками

Критерии включения:

1. Пациенты, получавшие терапию CAR Т-клетками по поводу R/R DLBCL (когорта 1) или R/R PMBL, мантийно-клеточной лимфомы, t-iNHL или iNHL (когорта 2), по крайней мере 1 месяц назад
2. Пациенты, у которых нет, по крайней мере, частичного метаболического ответа через 1 месяц после инфузии CAR Т-клеток (т. е. нет метаболического ответа или первое метаболическое прогрессирующее заболевание или первый рецидив через 1 месяц после инфузии CAR Т-клеток)
3. Первое метаболическое прогрессирование, первый рецидив или отсутствие метаболического ответа после инфузии CAR Т-клеток должны быть подтверждены центральным обзором ПЭТ-КТ для включения в исследование.
4. DLBCL с демонстрацией клеток лимфомы, экспрессирующих CD20, при рецидиве после CAR T-клетки, как показано биопсией перед включением (только когорта 1)
5. Возраст от 18 лет и старше без верхнего возрастного ограничения
6. Статус производительности ECOG 0 или 1
7. Двумерное измеримое заболевание, определяемое по крайней мере одним одиночным узлом или опухолевым поражением > 1,5 см, оцененным с помощью КТ или ПЭТ-КТ с по крайней мере одним гиперметаболическим поражением
8. Отсутствие стойких симптомов нейротоксичности CAR-T или предыдущего опыта терапии CAR-T-клетками степени нейротоксичности > 3
9. Побочные эффекты предшествующей противораковой терапии должны быть разрешены до степени ≤ 1 (за исключением гематологической токсичности).
10. Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН
11. Адекватная гематологическая функция: количество нейтрофилов ≥ 1,0 г/л; количество тромбоцитов ≥ 50 г/л (и отсутствие трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней до введения обинутузумаба); Гемоглобин (Hb) ≥ 8,0 г/дл (без переливания крови в течение 21 дня до введения обинутузумаба) Примечание: пациенты, которые не соответствуют вышеуказанным гематологическим критериям из-за обширного поражения костного мозга опухолью, могут быть включены в исследование после демонстрации участия и консультаций с LYSARC. Пожалуйста, проконсультируйтесь с LYSARC о необходимости переливания крови в течение 21 дня после обинутузумаба.
12. Адекватная функция почек: клиренс креатинина (CrCl), рассчитанный по формуле MDRD/Cockcroft-Gault ≥ 30 мл/мин.
13. Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала лечения у женщин детородного возраста
14. Отрицательные результаты серологических или ПЦР-тестов на острую или хроническую ВГВ-инфекцию
15. Отрицательные результаты теста на ВГС и ВИЧ

16. Пациенты должны согласиться либо полностью воздерживаться от употребления алкоголя, либо использовать два эффективных метода контрацепции* до тех пор, пока:

    • Если пациент мужчина: по крайней мере через 3 месяца после предварительного лечения обинутузумабом или через 2 месяца после последней дозы глофитамаба, в зависимости от того, что дольше. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.
    • Если пациент является женщиной детородного возраста: по крайней мере до 18 месяцев после предварительного лечения обинутузумабом или 2 месяцев после последней дозы глофитамаба, в зависимости от того, что дольше
17. Пациент должен желать и быть в состоянии выполнить предписанную протоколом госпитализацию после введения первой дозы глофитамаба. Пациент также должен быть готов соблюдать все процедуры, связанные с исследованием.
18. Подписанное письменное информированное согласие
19. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
20. Пациент, охваченный любой системой социального обеспечения
21. Пациент, который понимает и говорит на одном из официальных языков страны

Критерий исключения:

1. Ранее известный отрицательный статус CD20, за исключением случаев, когда новая биопсия для когорты 1 или биопсия или цитометрический анализ для когорты 2, подтверждающие положительный статус CD20, доступны до зачисления
2. Пациенты с ХЛЛ, лимфомами Рихтера и Беркитта
3. Пациенты с рецидивом или прогрессированием в течение 1 месяца (30 дней) после терапии CAR Т-клетками

4. В анамнезе нежелательных явлений, связанных с иммунологической патологией, связанных с ранее применявшимися иммунотерапевтическими средствами, а именно:

   • Нежелательные явления ≥ 3 степени, за исключением эндокринопатии 3 степени, купируемой заместительной терапией.
   • Нежелательные явления 1-2 степени, которые не разрешились до исходного уровня после прекращения лечения
5. Текущая или предыдущая история обнаруживаемых клеток лимфомы спинномозговой жидкости, или с историей локализации лимфомы ЦНС или первичной лимфомы ЦНС
6. Текущая или прошлая история церебральных расстройств
7. Любое серьезное психическое заболевание, которое может помешать субъекту подписать форму информированного согласия.
8. Пациенты с синдромом активации макрофагов (MAS)/гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (HLH) в анамнезе
9. Пациенты с известной острой инфекцией или реактивацией латентной инфекции, будь то бактериальные, вирусные (включая, помимо прочего, ВЭБ, цитомегаловирус (ЦМВ), гепатит В, гепатит С и ВИЧ), грибковые, микобактериальные или другие патогены (за исключением грибковые инфекции ногтевого ложа) или любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками (для внутривенных антибиотиков это относится к завершению последнего курса лечения антибиотиками) за 2 недели до регистрации
10. ФВ ЛЖ < 40 %, как определено с помощью эхокардиографии или сканирования с множественным поглощением (MUGA), или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильные аритмии или нестабильная стенокардия)
11. Любое серьезное активное заболевание или сопутствующее заболевание
12. Клинически значимое заболевание печени или цирроз печени в анамнезе
13. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от лимфомы, за исключением случаев, когда у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет. Исключения будут допущены для пациентов с немеланомными опухолями кожи (базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи) или любой карциномой 0 стадии, удаленной хирургическим путем (in situ).
14. Предшествующая трансплантация солидных органов
15. Предыдущая аллогенная SCT
16. Аутологичная SCT в течение 100 дней до инфузии обинутузумаба
17. Текущее неконтролируемое аутоиммунное заболевание. Примечание. Для такой терапии приемлема история аутоиммунного заболевания, которое в настоящее время контролируется и стабильно. См. подробное описание ниже*
18. Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказали бы использование исследуемого препарата.
19. Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение менее чем за 28 дней до инфузии обинутузумаба (за исключением биопсии) или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения
20. Введение живой аттенуированной вакцины за 4 недели до инфузии обинутузумаба
21. Лечение между инфузией CAR Т-клеток и префазой (т.е. инфузия обинутузумаба на C1/D-3): со стандартной лучевой терапией, системными иммунотерапевтическими агентами, любыми химиотерапевтическими агентами, любыми системными иммунодепрессантами или лечением любым другим исследуемым противораковым агентом (определяется как лечение, для которого в настоящее время нет показаний, одобренных регулирующим органом). ) Примечание: за исключением лечения кортикостероидами < 25 мг/день преднизолона или его эквивалента. Разрешены ингаляционные и местные стероиды.
22. Пациент с подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) в анамнезе.
23. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на терапию моноклональными антителами (или слитыми белками, связанными с рекомбинантными антителами)
24. История злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до зачисления
25. Лицо, лишенное свободы по судебному или административному решению
26. Неспособность соблюдать протокол, требующий госпитализации и ограничений
27. Совершеннолетнее лицо, находящееся под защитой закона
28. Взрослый человек, который не может дать информированное согласие из-за умственной отсталости, какого-либо серьезного заболевания, лабораторных отклонений или психического заболевания.
29. Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования