Behandlung durch einen bispezifischen CD3xCD20-Antikörper für rezidivierende/refraktäre Lymphome nach CAR-T-Zell-Therapie

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die vor mindestens 1 Monat eine CAR-T-Zelltherapie für R/R DLBCL (Kohorte 1) oder R/R PMBL, Mantelzell-Lymphom, t-iNHL oder iNHL (Kohorte 2) erhalten haben
2. Patienten, die ab 1 Monat nach der Infusion von CAR-T-Zellen nicht mindestens teilweise metabolisch ansprechen (d. h. keine metabolische Reaktion oder erste metabolisch fortschreitende Erkrankung oder erster Rückfall ab 1 Monat nach Infusion von CAR-T-Zellen)
3. Erste metabolische Progression, erster Rückfall oder keine metabolische Reaktion nach CAR-T-Zellen-Infusion müssen durch eine zentrale PET-CT-Überprüfung für die Aufnahme bestätigt werden
4. DLBCL mit nachgewiesenen CD20-exprimierenden Lymphomzellen bei Rezidiv nach CAR-T-Zellen, wie durch Biopsie vor der Aufnahme nachgewiesen (nur Kohorte 1)
5. Ab 18 Jahren ohne Altersobergrenze
6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
7. Zweidimensional messbare Erkrankung, definiert durch mindestens einen einzelnen Knoten oder eine Tumorläsion > 1,5 cm, beurteilt durch CT-Scan oder PET-CT mit mindestens einer hypermetabolischen Läsion
8. Keine anhaltenden CAR-T-Neurotoxizitätssymptome oder Vorerfahrungen während einer CAR-T-Zelltherapie mit Neurotoxizitätsgrad > 3
9. Unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie müssen auf Grad ≤ 1 abgeklungen sein (ausgenommen hämatologische Toxizitäten)
10. Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN Hinweis: Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte, bei denen eine Erhöhung des Gesamtbilirubins von einem erhöhten indirekten Bilirubin begleitet wird, sind geeignet)
11. Angemessene hämatologische Funktion: Neutrophilenzahl von ≥ 1,0 G/L; Thrombozytenzahl von ≥ 50 G/L (und keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von Obinutuzumab); Hämoglobin (Hb) ≥ 8,0 g/dl (transfusionsfrei innerhalb von 21 Tagen vor der Verabreichung von Obinutuzumab) Hinweis: Patienten, die die oben genannten hämatologischen Kriterien aufgrund einer ausgedehnten Tumorbeteiligung im Knochenmark nicht erfüllen, können nach der Demonstration in die Studie aufgenommen werden der Beteiligung und Beratung mit dem LYSARC. Bitte konsultieren Sie das LYSARC bezüglich der Notwendigkeit einer Transfusionsunterstützung innerhalb von 21 Tagen nach Obinutuzumab
12. Ausreichende Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance (CrCl), berechnet nach MDRD/Cockcroft-Gault-Formel von ≥ 30 ml/min
13. Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Studienbehandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter
14. Negative serologische oder PCR-Testergebnisse für akute oder chronische HBV-Infektion Hinweis: Patienten, deren HBV-Infektionsstatus nicht durch serologische Testergebnisse bestimmt werden kann, müssen HBV-negativ durch PCR sein, um an der Studie teilnehmen zu können
15. Negative Testergebnisse für HCV und HIV Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, müssen HCV-negativ sein, um an der Studie teilnehmen zu können

16. Die Patientinnen müssen zustimmen, entweder vollständig abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden* anzuwenden, bis:

    • Wenn der Patient männlich ist: Mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, dürfen Männer während dieses Zeitraums keine Samen spenden
    • Wenn die Patientin eine Frau im gebärfähigen Alter ist: bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Obinutuzumab oder 2 Monate nach der letzten Glofitamab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
17. Der Patient muss willens und in der Lage sein, sich nach Verabreichung der ersten Glofitamab-Dosis an den laut Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalt zu halten. Der Patient muss auch bereit sein, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten.
18. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
19. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
20. Patient, der von irgendeinem Sozialversicherungssystem abgedeckt ist
21. Patient, der eine der Amtssprachen des Landes versteht und spricht

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor bekannter negativer CD20-Status, außer wenn eine neue Biopsie für Kohorte 1 oder eine Biopsie- oder Zytometrieanalyse für Kohorte 2, die einen positiven CD20-Status beweist, vor der Aufnahme verfügbar ist
2. Patienten mit CLL, Richter- und Burkitt-Lymphom
3. Patienten, die innerhalb von 1 Monat (30 Tagen) nach der CAR-T-Zelltherapie rezidivieren oder fortschreiten

4. Vorgeschichte behandlungsbedingter immunvermittelter unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit früheren Immuntherapeutika wie folgt:

   • Nebenwirkungen Grad ≥ 3, mit Ausnahme von Endokrinopathie Grad 3, die mit einer Substitutionstherapie behandelt wird
   • Unerwünschte Ereignisse 1. bis 2. Grades, die sich nach Absetzen der Behandlung nicht auf den Ausgangswert zurückbildeten
5. Aktuelle oder frühere Vorgeschichte von nachweisbaren Lymphomzellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder mit einer Vorgeschichte von ZNS-Lymphomlokalisation oder primärem ZNS-Lymphom
6. Aktuelle oder vergangene Geschichte von zerebralen Erkrankungen
7. Jede schwere psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.
8. Patienten mit Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) / hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH) in der Vorgeschichte
9. Patienten mit bekannter akuter Infektion oder Reaktivierung einer latenten Infektion, ob bakteriell, viral (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EBV, Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B, Hepatitis C und HIV), Pilz-, Mykobakterien- oder andere Krankheitserreger (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) oder jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika (für IV-Antibiotika bezieht sich dies auf den Abschluss der letzten Antibiotikabehandlung) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erfordert
10. LVEF < 40 %, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multiple Uptake Gated Acquisition) oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris)
11. Jede ernsthafte aktive Krankheit oder komorbide Erkrankung
12. Klinisch signifikante Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder Zirrhose
13. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als Lymphome, es sei denn, das Subjekt war ≥ 3 Jahre frei von der Krankheit. Ausnahmen werden für Patienten mit Nicht-Melanom-Hauttumoren (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut) oder jedem chirurgisch entfernten Karzinom im Stadium 0 (in situ) zugelassen
14. Vorherige solide Organtransplantation
15. Vorherige allogene SCT
16. Autologe SZT innerhalb von 100 Tagen vor der Obinutuzumab-Infusion
17. Aktuelle unkontrollierte Autoimmunerkrankung Hinweis: Die Vorgeschichte einer derzeit kontrollierten und stabilen Autoimmunerkrankung ist für eine solche Therapie akzeptabel. Siehe detaillierte Beschreibung unten*
18. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren würden
19. Größere Operation oder signifikante traumatische Verletzung < 28 Tage vor der Obinutuzumab-Infusion (ausgenommen Biopsien) oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
20. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Infusion von Obinutuzumab
21. Behandlung zwischen der Infusion von CAR-T-Zellen und der Vorphase (d. h. Obinutuzumab-Infusion auf C1/D-3): mit Standard-Strahlentherapie, systemischen Immuntherapeutika, allen Chemotherapeutika, allen systemischen immunsuppressiven Medikamenten oder Behandlung mit anderen Prüfmitteln gegen Krebs (definiert als Behandlung, für die es derzeit keine von der Regulierungsbehörde genehmigte Indikation gibt ) Hinweis: mit Ausnahme der Behandlung mit Kortikosteroiden < 25 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Inhalative und topische Steroide sind erlaubt
22. Patient mit bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in der Vorgeschichte
23. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern (oder mit rekombinanten Antikörpern verwandte Fusionsproteine) in der Vorgeschichte
24. Vorgeschichte von illegalem Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung
25. Person, der durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen wurde
26. Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalte und Einschränkungen einzuhalten
27. Volljährige Person unter Rechtsschutz
28. Erwachsene Person, die aufgrund einer geistigen Beeinträchtigung, einer ernsthaften Erkrankung, einer Laboranomalie oder einer psychiatrischen Erkrankung nicht in der Lage ist, ihre Einverständniserklärung abzugeben
29. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden