Trattamento con un anticorpo bispecifico CD3xCD20 per linfomi recidivanti/refrattari dopo terapia con cellule T CAR

Criterio di inclusione:

1. Pazienti che hanno ricevuto terapia con cellule CAR-T per R/R DLBCL (coorte 1) o R/R PMBL, linfoma mantellare, t-iNHL o iNHL (coorte 2), almeno 1 mese fa
2. Pazienti che non sono almeno in risposta metabolica parziale da 1 mese dopo l'infusione di cellule T CAR (cioè nessuna risposta metabolica o prima malattia metabolica progressiva o prima recidiva da 1 mese dopo l'infusione di cellule T CAR)
3. La prima progressione metabolica, la prima recidiva o nessuna risposta metabolica dopo l'infusione di cellule CAR-T devono essere confermate dalla revisione centrale PET-CT per l'arruolamento
4. DLBCL con cellule di linfoma dimostrate che esprimono CD20 a cellule CAR-T recidiva come dimostrato dalla biopsia prima dell'arruolamento (solo coorte 1)
5. Di età pari o superiore a 18 anni senza limite massimo di età
6. Performance status ECOG 0 o 1
7. Malattia misurabile bidimensionalmente definita da almeno un singolo linfonodo o lesione tumorale > 1,5 cm valutata mediante TAC o PET-TC con almeno una lesione ipermetabolica
8. Nessun sintomo di neurotossicità CAR-T persistente o esperienza precedente durante la terapia con cellule CAR-T di grado di neurotossicità > 3
9. Gli eventi avversi da una precedente terapia antitumorale devono essersi risolti al Grado ≤ 1 (eccetto tossicità ematologiche)
10. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN; Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN
11. Funzionalità ematologica adeguata: conta dei neutrofili ≥ 1,0 G/L; Conta piastrinica ≥ 50 G/L (e senza trasfusione piastrinica nei 14 giorni precedenti la somministrazione di obinutuzumab); Emoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL (senza trasfusioni nei 21 giorni precedenti la somministrazione di obinutuzumab) Nota: i pazienti che non soddisfano i criteri ematologici di cui sopra, a causa dell'esteso coinvolgimento del tumore nel midollo, possono essere arruolati nello studio dopo la dimostrazione di coinvolgimento e consultazione con il LYSARC. Si prega di consultare il LYSARC sulla necessità di supporto trasfusionale entro 21 giorni dall'obinutuzumab
12. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina (CrCl) calcolata mediante MDRD/cockcroft - Formula di Gault di ≥ 30 mL/min
13. Test di gravidanza sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima del trattamento in studio in donne in età fertile
14. Risultati negativi del test sierologico o PCR per infezione da HBV acuta o cronica
15. Risultati dei test negativi per HCV e HIV Nota: i pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV devono risultare negativi per l'HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio

16. I pazienti devono accettare di rimanere completamente astinenti o di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci* fino a quando:

    • Se il paziente è un maschio: almeno 3 mesi dopo il pre-trattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, a seconda di quale sia il periodo più lungo, gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo
    • Se la paziente è una donna in età fertile: fino ad almeno 18 mesi dopo il pre-trattamento con obinutuzumab o 2 mesi dopo l'ultima dose di glofitamab, a seconda di quale sia il periodo più lungo
17. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il ricovero obbligatorio previsto dal protocollo dopo la somministrazione della prima dose di glofitamab. Il paziente deve anche essere disposto a rispettare tutte le procedure relative allo studio.
18. Consenso informato scritto firmato
19. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
20. Paziente coperto da qualsiasi regime previdenziale
21. Paziente che comprende e parla una delle lingue ufficiali del paese

Criteri di esclusione:

1. Stato negativo per CD20 precedentemente noto, tranne se è disponibile una nuova biopsia per la coorte 1 o biopsia o analisi citometrica per la coorte 2 che dimostri uno stato positivo per CD20 prima dell'arruolamento
2. Pazienti con CLL, linfoma di Richter e Burkitt
3. Pazienti con recidiva o progressione entro 1 mese (30 giorni) dopo la terapia con cellule T CAR

4. Anamnesi di eventi avversi correlati al sistema immunitario associati a precedenti agenti immunoterapeutici, come segue:

   • Eventi avversi di grado ≥ 3 ad eccezione dell'endocrinopatia di grado 3 gestita con terapia sostitutiva
   • Eventi avversi di grado 1-2 che non si sono risolti al basale dopo l'interruzione del trattamento
5. Storia attuale o passata di cellule di linfoma del liquido cerebrospinale rilevabili, o con una storia di localizzazione di linfoma del SNC o linfoma primario del SNC
6. Storia attuale o passata di disturbi cerebrali
7. Qualsiasi malattia psichiatrica grave che impedirebbe al soggetto di firmare il modulo di consenso informato.
8. Pazienti con storia di sindrome da attivazione macrofagica (MAS)/linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)
9. Pazienti con infezione acuta nota o riattivazione di un'infezione latente, sia batterica, virale (inclusi, ma non limitati a, EBV, citomegalovirus (CMV), epatite B, epatite C e HIV), fungina, micobatterica o altri patogeni (esclusi infezioni fungine del letto ungueale) o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV (per gli antibiotici EV questo riguarda il completamento dell'ultimo ciclo di trattamento antibiotico) nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento
10. LVEF < 40% come determinato dall'ecocardiografia o dalla scansione MUGA (Multiple Uptake gated Acquisition) o malattia cardiovascolare significativa come malattia cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili o angina instabile)
11. Qualsiasi grave malattia attiva o condizione medica co-morbosa
12. Storia clinicamente significativa di malattia epatica o cirrosi
13. - Storia precedente di tumori maligni diversi dal linfoma a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni. Saranno consentite eccezioni per i pazienti con tumori cutanei diversi dal melanoma (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle) o qualsiasi carcinoma in stadio 0 (in situ) rimosso chirurgicamente
14. Pregresso trapianto di organi solidi
15. Precedente SCT allogenico
16. SCT autologo entro 100 giorni prima dell'infusione di obinutuzumab
17. Malattia autoimmune attualmente non controllata Nota: la storia della malattia autoimmune attualmente controllata e stabile è accettabile per tale terapia. Vedere la descrizione dettagliata di seguito*
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che potrebbe controindicare l'uso di un farmaco sperimentale
19. Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa < 28 giorni prima dell'infusione di obinutuzumab (escluse le biopsie) o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
20. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'infusione di obinutuzumab
21. Il trattamento tra l'infusione di cellule CAR-T e la pre-fase (es. infusione di obinutuzumab su C1/D-3): con radioterapia standard, agenti immunoterapici sistemici, qualsiasi agente chemioterapico, qualsiasi farmaco immunosoppressore sistemico o trattamento con qualsiasi altro agente antitumorale sperimentale (definito come trattamento per il quale non esiste attualmente alcuna indicazione approvata dall'autorità di regolamentazione ) Nota: ad eccezione del trattamento con corticosteroidi < 25 mg/die di prednisone o equivalente. Sono consentiti steroidi per via inalatoria e topici
22. Paziente con storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
23. Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con anticorpi monoclonali (o proteine ​​di fusione correlate ad anticorpi ricombinanti)
24. Storia di abuso di droghe illecite o alcol entro 12 mesi prima dell'iscrizione
25. Persona privata della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa
26. Incapacità di rispettare il protocollo di ricovero obbligatorio e restrizioni
27. Persona maggiorenne sotto protezione giuridica
28. Persona adulta incapace di fornire il consenso informato a causa di disabilità intellettiva, qualsiasi condizione medica grave, anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica
29. Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio