Eficacia y seguridad de L19TNF en pacientes tratados previamente con sarcoma de tejido blando en estadio avanzado o metastásico (FLASH)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, de 18 a 80 años de edad.
2. Sarcoma de tejido blando (STS) metastásico o no resecable avanzado confirmado histológica o citológicamente, Grado 2 - 3 según el sistema de clasificación FNLCC. Se excluirán los participantes con sarcomas óseos, incluido el sarcoma de Ewing, el sarcoma de Kaposi y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
3. Sujetos que recibieron al menos dos terapias sistémicas previas (p. ej., antraciclinas, taxanos, ifosfamida, gemcitabina, trabectedina, pazopanib, eribulina) para enfermedad avanzada o metastásica, incluida al menos una terapia previa basada en antraciclinas como monoterapia o en combinación. Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes se pueden considerar como una línea de tratamiento previa si el tiempo hasta la recurrencia desde la finalización del tratamiento fue ≤ 12 meses. La terapia previa con antraciclinas no es obligatoria en situaciones de contraindicaciones para esta clase de fármacos. Todas las terapias anteriores deben haberse completado ≥ 3 semanas (21 días) antes del inicio del tratamiento del estudio.
4. Evidencia de progresión de la enfermedad después de una línea de terapia previa para enfermedad avanzada o metastásica.
5. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST v.1.1. Si solo hay una lesión presente en la selección, esta lesión no debería haber sido irradiada durante los tratamientos anteriores.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses a juicio del investigador.
7. ECOG ≤ 2.
8. Prueba negativa documentada para VIH-VHB-VHC. Para serología VHB: se requiere la determinación de HBsAg, anti-HBsAg-Ab y anti-HBcAg-Ab. En pacientes con serología que documente una exposición previa al VHB (es decir, anti-HBs Ab sin antecedentes de vacunación y/o anti-HBc Ab), se requiere ADN-VHB negativo en suero. Para el VHC: prueba de anticuerpos contra el VHC o ARN del VHC. Los sujetos con una prueba positiva para anticuerpos contra el VHC pero sin detección de ARN-VHC que indique que no hay infección actual son elegibles.
9. Pacientes mujeres: prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil (WOCBP)*. WOCBP debe aceptar usar, desde la selección hasta seis meses después de la última administración del fármaco del estudio, métodos anticonceptivos altamente efectivos, tal como se define en las "Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos" emitidas por el Jefe de Facilitación de Ensayos Clínicos de las Agencias de Medicina. Grupo (www.hma.eu/ctfg.html) y que incluyen, por ejemplo, anticonceptivos hormonales de progesterona sola o combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o abstinencia sexual. Pacientes masculinos: los sujetos masculinos que puedan engendrar hijos deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio (p. preservativo con gel espermicida). Se requiere anticoncepción de doble barrera.
10. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

    • Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que han experimentado la menarquia, no son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y no están esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión tubárica, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento contra el cáncer con radioterapia (con la excepción de la radiación de lesiones individuales por razones paliativas, p. manejo del dolor que luego no se toman como lesiones indicadoras de la respuesta iRECIST), quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia, hormonas u otras terapias antitumorales dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
2. Sujetos que participaron en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Tratamiento previo con TNF o L19TNF o DTIC.
4. Antecedentes conocidos de alergia a proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa y a cualquier otro componente del producto.
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L, plaquetas < 100 x 109/L y hemoglobina (Hb) < 9,0 g/dl, con excepción de valores inferiores a estos debido a metástasis medular comprobada citológica o histológicamente, que no constituyen criterios de exclusión.
6. Insuficiencia renal crónica expresada por aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o creatinina sérica > 1,5 LSN.
7. Función hepática inadecuada (ALT o AST ≥ 3 x ULN o ALP o GGT ≥ 2,5 x ULN, o bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN). Para pacientes con lesiones metastásicas en el hígado ALT, AST, GGT o ALP ≥ 5 x LSN.
8. Cualquier condición grave concomitante que a juicio de los investigadores haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
9. Antecedentes en el último año de enfermedad cerebrovascular y/o síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
10. Insuficiencia cardíaca (> grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
11. Arritmias cardíacas clínicamente significativas.
12. Anomalías observadas durante las investigaciones de ECG y ecocardiograma de referencia que el investigador considere clínicamente significativas.
13. Hipertensión no controlada.
14. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV según la clasificación de Leriche-Fontaine).
15. Retinopatía diabética grave, como la retinopatía no proliferativa grave y la retinopatía proliferativa.
16. Trauma mayor, incluida la cirugía mayor (como cirugía abdominal/cardíaca/torácica) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
17. Embarazo o lactancia.
18. Requerimiento de administración crónica de corticoides u otros fármacos inmunosupresores. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir las reacciones de hipersensibilidad aguda no se considera un criterio de exclusión.
19. Presencia de infecciones activas y no controladas u otra enfermedad concurrente grave que, en opinión del investigador, pondría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
20. Tuberculosis (TB) activa o latente conocida.
21. Neoplasias malignas concurrentes distintas del sarcoma de tejidos blandos, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años.
22. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
23. Alergia a la medicación del estudio o a los excipientes de la medicación del estudio.
24. Terapia concurrente con anticoagulantes a dosis terapéutica completa.
25. Uso concurrente de otros tratamientos o agentes contra el cáncer que no sean la medicación del estudio.