Efficacia e sicurezza di L19TNF in pazienti trattati in precedenza con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato o metastatico (FLASH)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, dai 18 agli 80 anni.
2. Sarcoma avanzato non resecabile o metastatico dei tessuti molli (STS) confermato istologicamente o citologicamente, Grado 2 - 3 secondo il sistema di classificazione FNLCC. Saranno esclusi i partecipanti con sarcomi ossei tra cui sarcoma di Ewing, sarcoma di Kaposi e tumori stromali gastrointestinali (GIST).
3. - Soggetti che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche (ad es. antracicline, taxani, ifosfamide, gemcitabina, trabectedina, pazopanib, eribulina) per malattia avanzata o metastatica, inclusa almeno una precedente terapia a base di antracicline in monoterapia o in combinazione. Le terapie neoadiuvanti e adiuvanti possono essere considerate come una linea di trattamento precedente se il tempo alla recidiva dal completamento del trattamento era ≤ 12 mesi. La precedente terapia con antracicline non è obbligatoria in situazioni di controindicazioni a questa classe di farmaci. Tutte le terapie precedenti devono essere state completate ≥ 3 settimane (21 giorni) prima dell'inizio del trattamento in studio.
4. Evidenza di progressione della malattia dopo una precedente linea di terapia per malattia avanzata o metastatica.
5. I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile mediante tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST v.1.1. Se allo screening è presente una sola lesione, questa lesione non dovrebbe essere stata irradiata durante i trattamenti precedenti.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi a giudizio dell'investigatore.
7. ECOG ≤ 2.
8. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia HBV: è richiesta la determinazione di HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè Ab anti-HBs senza anamnesi di vaccinazione e/o Ab anti-HBc), è richiesto HBV-DNA sierico negativo. Per HCV: HCV-RNA o test anticorpale HCV. Sono idonei i soggetti con un test positivo per l'anticorpo HCV ma nessun rilevamento di HCV-RNA che indica l'assenza di infezione in corso.
9. Pazienti di sesso femminile: test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile (WOCBP)*. Il WOCBP deve accettare di utilizzare, dallo screening fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Responsabile della facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie mediche Gruppo (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Pazienti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile in grado di generare figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante lo studio (ad es. preservativo con gel spermicida). È necessaria la contraccezione a doppia barriera.
10. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indica che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.

11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

    • Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono state sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento antitumorale con radioterapia (ad eccezione della radiazione di singole lesioni per motivi palliativi, ad es. gestione del dolore che quindi non vengono prese come lesioni indicatrici per la risposta iRECIST), chemioterapia, terapie mirate, immunoterapia, ormoni o altre terapie antitumorali entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
2. - Soggetti che hanno partecipato a uno studio sperimentale su farmaci o dispositivi entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
3. Precedente trattamento con TNF o L19TNF o DTIC.
4. Storia nota di allergia a proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa e qualsiasi altro componente del prodotto.
5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L, piastrine < 100 x 109/L ed emoglobina (Hb) < 9,0 g/dl, ad eccezione di valori inferiori a questi dovuti a metastasi midollari accertate citologicamente o istologicamente, che non costituiscono criteri di esclusione.
6. Funzionalità renale compromessa cronica come espressa dalla clearance della creatinina < 60 ml/min o dalla creatinina sierica > 1,5 ULN.
7. Funzionalità epatica inadeguata (ALT o AST ≥ 3 x ULN o ALP o GGT ≥ 2,5 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN). Per i pazienti con lesioni metastatiche nel fegato ALT, AST, GGT o ALP ≥ 5 x ULN.
8. Qualsiasi grave condizione concomitante che, a parere dei ricercatori, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe compromettere la conformità al protocollo.
9. Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute compreso infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
10. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
11. Aritmie cardiache clinicamente significative.
12. Anomalie osservate durante l'ECG basale e le indagini ecocardiografiche che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore.
13. Ipertensione incontrollata.
14. Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine).
15. Retinopatia diabetica grave come retinopatia non proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
16. Traumi maggiori, inclusi interventi chirurgici maggiori (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
17. Gravidanza o allattamento.
18. Necessità di somministrazione cronica di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acuta non è considerato un criterio di esclusione.
19. Presenza di infezioni attive e incontrollate o altre gravi malattie concomitanti che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
20. Tubercolosi (TBC) attiva o latente nota.
21. Neoplasie concomitanti diverse dal sarcoma dei tessuti molli, a meno che il paziente non sia libero da malattia da almeno 2 anni.
22. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
23. Allergia al farmaco in studio o agli eccipienti nel farmaco in studio.
24. Terapia concomitante con anticoagulanti a piena dose terapeutica.
25. Uso concomitante di altri trattamenti antitumorali o agenti diversi dal farmaco in studio.