Wirksamkeit und Sicherheit von L19TNF bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom (FLASH)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, 18 bis 80 Jahre alt.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes Weichteilsarkom (STS), Grad 2–3 gemäß dem FNLCC-Einstufungssystem. Teilnehmer mit Knochensarkomen einschließlich Ewing-Sarkom, Kaposi-Sarkom und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) werden ausgeschlossen.
3. Patienten, die mindestens zwei vorherige systemische Therapien (z. B. Anthrazykline, Taxane, Ifosfamid, Gemcitabin, Trabectedin, Pazopanib, Eribulin) für fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, einschließlich mindestens einer vorherigen Therapie auf Basis von Anthrazyklinen als Monotherapie oder in Kombination. Neoadjuvante und adjuvante Therapien können als vorherige Behandlungslinie in Betracht gezogen werden, wenn die Zeit bis zum Rezidiv nach Abschluss der Behandlung ≤ 12 Monate betrug. Bei Kontraindikationen für diese Arzneimittelklasse ist eine vorherige Therapie mit Anthrazyklinen nicht zwingend erforderlich. Alle vorherigen Therapien müssen ≥ 3 Wochen (21 Tage) vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
4. Nachweis einer Krankheitsprogression nach vorheriger Therapielinie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
5. Die Patienten müssen mindestens eine unidimensional messbare Läsion durch Computertomographie gemäß der Definition der RECIST-Kriterien v.1.1 aufweisen. Wenn beim Screening nur eine Läsion vorhanden ist, sollte diese Läsion während vorheriger Behandlungen nicht bestrahlt worden sein.
6. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten nach Einschätzung des Prüfarztes.
7. ECOG ≤ 2.
8. Dokumentierter negativer Test auf HIV-HBV-HCV. Für die HBV-Serologie: Die Bestimmung von HBsAg, Anti-HBsAg-Ak und Anti-HBcAg-Ak ist erforderlich. Bei Patienten mit serologischen Befunden, die eine frühere HBV-Exposition dokumentieren (d. h. Anti-HBs-Ak ohne vorherige Impfung und/oder Anti-HBc-Ak), ist eine negative Serum-HBV-DNA erforderlich. Für HCV: HCV-RNA oder HCV-Antikörpertest. Probanden mit einem positiven Test auf HCV-Antikörper, aber ohne Nachweis von HCV-RNA, was auf keine aktuelle Infektion hindeutet, sind teilnahmeberechtigt.
9. Patientinnen: negativer Schwangerschaftstest im Serum beim Screening auf gebärfähige Frauen (WOCBP)*. WOCBP muss zustimmen, vom Screening bis sechs Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, wie sie in den „Empfehlungen für Verhütungs- und Schwangerschaftstests in klinischen Studien“ definiert sind, die vom Head of Medicine Agencies’ Clinical Trial Facilitation herausgegeben werden Gruppe (www.hma.eu/ctfg.html) und dazu gehören zum Beispiel reine Progesteron- oder kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung, Intrauterinpessaren, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie beim Partner oder sexuelle Abstinenz. Männliche Patienten: Männliche Probanden, die Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der gesamten Studie zwei akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (z. Kondom mit spermizidem Gel). Eine Doppelbarriere-Verhütung ist erforderlich.
10. Nachweis eines persönlich unterschriebenen und datierten Einverständniserklärungsdokuments, aus dem hervorgeht, dass der Proband über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.

11. Bereitschaft und Fähigkeit, die geplanten Besuche, den Behandlungsplan, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

    • Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen mit Menarche, nicht postmenopausal (12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache) und nicht dauerhaft sterilisiert (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie).

Ausschlusskriterien:

1. Krebsbehandlung mit Strahlentherapie (mit Ausnahme der Bestrahlung einzelner Läsionen aus palliativen Gründen, z. Schmerzbehandlung, die dann nicht als Indikatorläsionen für das Ansprechen auf iRECIST angesehen werden), Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Immuntherapie, Hormone oder andere Antitumortherapien innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
2. Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung an einer Prüfpräparat- oder Gerätestudie teilgenommen haben.
3. Vorherige Behandlung mit TNF oder L19TNF oder DTIC.
4. Bekannte Vorgeschichte von Allergien gegen intravenös verabreichte menschliche Proteine/Peptide/Antikörper und andere Bestandteile des Produkts.
5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109/L, Thrombozyten < 100 x 109/L und Hämoglobin (Hb) < 9,0 g/dl, mit Ausnahme von Werten, die aufgrund zytologisch oder histologisch nachgewiesener Knochenmarksmetastasen niedriger sind stellen keine Ausschlusskriterien dar.
6. Chronisch eingeschränkte Nierenfunktion, ausgedrückt durch eine Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,5 ULN.
7. Unzureichende Leberfunktion (ALT oder AST ≥ 3 x ULN oder ALP oder GGT ≥ 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN). Bei Patienten mit Lebermetastasen ALT, AST, GGT oder ALP ≥ 5 x ULN.
8. Jede schwerwiegende Begleiterkrankung, die nach Meinung der Prüfärzte eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden könnte.
9. Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres von zerebrovaskulären Erkrankungen und/oder akuten oder subakuten Koronarsyndromen einschließlich Myokardinfarkt, instabiler oder schwerer stabiler Angina pectoris.
10. Herzinsuffizienz (> Grad II, Kriterien der New York Heart Association (NYHA)).
11. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen.
12. Anomalien, die während der Baseline-EKG- und Echokardiogramm-Untersuchungen beobachtet wurden und vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden.
13. Unkontrollierter Bluthochdruck.
14. Ischämische periphere Gefäßerkrankung (Grad IIb-IV nach Leriche-Fontaine-Klassifikation).
15. Schwere diabetische Retinopathie wie schwere nicht-proliferative Retinopathie und proliferative Retinopathie.
16. Schweres Trauma einschließlich größerer chirurgischer Eingriffe (z. B. Bauch-/Herz-/Thoraxoperationen) innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
17. Schwangerschaft oder Stillzeit.
18. Notwendigkeit einer chronischen Verabreichung von Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln. Die begrenzte Anwendung von Kortikosteroiden zur Behandlung oder Vorbeugung akuter Überempfindlichkeitsreaktionen gilt nicht als Ausschlusskriterium.
19. Vorhandensein von aktiven und unkontrollierten Infektionen oder anderen schweren Begleiterkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten einem unangemessenen Risiko aussetzen oder die Studie beeinträchtigen würden.
20. Bekannte aktive oder latente Tuberkulose (TB).
21. Gleichzeitige maligne Erkrankungen außer Weichteilsarkomen, es sei denn, der Patient ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei.
22. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
23. Allergie gegen Studienmedikation oder Hilfsstoffe in Studienmedikation.
24. Gleichzeitige Therapie mit Antikoagulantien in voller therapeutischer Dosis.
25. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsbehandlungen oder anderer Wirkstoffe als der Studienmedikation.