Un estudio de fase 3 para evaluar la seguridad y la eficacia de APL-1202 como tratamiento oral de agente único frente a la instilación intravesical de clorhidrato de epirubicina en pacientes con NMIBC de riesgo intermedio sin tratamiento previo (ASCERTAIN)

Criterios de inclusión:

Todos los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios:

• Debe ser informado de la naturaleza de investigación de este estudio y debe proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥18 años, hombre o mujer
• El Comité Independiente de Revisión de Patología (IPRC, por sus siglas en inglés) confirmó histológicamente el carcinoma de células de transición de vejiga no invasivo del músculo. El diagnóstico y la clasificación del NMIBC de riesgo intermedio se realiza de acuerdo con la Guía de diagnóstico y tratamiento de enfermedades urológicas de la CUA de 2014 en China:

Bajo riesgo: primario, solitario, TaGl (PUNLMP, carcinoma urotelial de bajo grado), <3 cm, sin CIS. (Nota: las condiciones anteriores deben cumplirse al mismo tiempo que un TVNMI de bajo riesgo) Riesgo intermedio: Todos los tumores no definidos en las dos categorías adyacentes (entre la categoría de bajo y alto riesgo) Alto riesgo: Cualquiera de los siguiente: ① tumor T1; ②G3 (carcinoma urotelial de alto grado) tumor; ③carcinoma in situ (CIS); ④ Tumores múltiples, recurrentes y grandes (> 3 cm) TaG1G2 (carcinoma urotelial de bajo grado) (todas las características deben estar presentes)

• Ningún tumor visible después de la resección transuretral del tumor vesical (TURBT) sobre la lesión tumoral. Algunos requisitos sobre Re-TURBT son los siguientes: Se recomienda realizar la TURBT secundaria en las siguientes situaciones: primera TURBT incompleta; no se encontró tejido muscular en la primera muestra de TURBT, excepto tumor Ta G1 (grado bajo) y CIS solamente.

La TURBT secundaria se recomienda a las 2-6 semanas, pero mejor a las 4 semanas, después de la primera TURBT.

Para sujetos sometidos a TURBT secundaria, serán inscritos después de la segunda TURBT

• Sujetos que nunca recibieron instilación intravesical (incluyendo BCG o quimioterapia intravesical) antes de la inscripción, excepto quimioterapia intravesical posoperatoria única, inmediata.
• Dispuesto a proporcionar una muestra de tejido patológico para su evaluación.
• PS ECOG ≤ 1
• Los pacientes que no hayan recibido una transfusión de sangre o tratamiento con factor estimulante de colonias dentro de los 14 días anteriores al examen, deben tener una función normal de los órganos y la médula dentro de los 42 días posteriores al ingreso al estudio (según el rango normal en el sitio clínico).

Recuento absoluto de neutrófilos >1,5 × 109/L Plaquetas > 100 × 109/L Hemoglobina > 9,0 g/dL Fosfatasa alcalina < 2,5 ULN GFR (fórmula de Cockcroft-Gault calculada) ≥ 50 mL/min Bilirrubina total, alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa < 1,5 ULN INR <1.5, excepto para sujetos que reciben terapia anticoagulante

• La mujer debe ser esterilizada quirúrgicamente o menopausia o estar de acuerdo en usar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento. Las mujeres en edad reproductiva deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo durante el período de selección (la prueba de embarazo no será necesaria si existe una de las siguientes situaciones: el sujeto se ha sometido a una esterilización como histerectomía y/u ovariectomía bilateral, no tiene menstruación durante 12 meses y se le ha diagnosticado menopausia en función de factores como la edad). Sin embargo, se requieren pruebas de embarazo para pacientes con ligadura bilateral de trompas de Falopio.
• Los sujetos masculinos deben ser esterilizados quirúrgicamente o estar de acuerdo en usar medidas anticonceptivas efectivas. Desde la firma del consentimiento informado, los sujetos deben tomar medidas continuas hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento de prueba. La definición de medidas anticonceptivas efectivas se basará en el investigador principal (IP) o delegado designado.
• La esperanza de vida esperada es de más de 48 meses.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un paciente de la inscripción en el estudio:

• Bajo riesgo: primario, solitario, TaGl (PUNLMP, carcinoma urotelial de bajo grado), <3 cm, sin CIS. (PD: las condiciones anteriores deben cumplirse al mismo tiempo que un TVNMI de bajo riesgo)
• Alto riesgo: Cualquiera de los siguientes: ① Tumor T1; ②G3 (carcinoma urotelial de alto grado) tumor; ③carcinoma in situ (CIS); ④ Tumores múltiples, recurrentes y grandes (> 3 cm) TaG1G2 (carcinoma urotelial de bajo grado) (todas las características deben estar presentes)
• Tumores en estadio T2 o más graves
• Los tipos histológicos son principalmente carcinomas no uroteliales como el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma.
• Carcinoma urotelial fuera de la vejiga (pelvis renal, uréter o uretra)
• Recibieron terapia intravesical en la última TURBT/cistoscopia antes del período de tratamiento, pero sin incluir la terapia intravesical inmediata una vez (los sujetos que recibieron la terapia intravesical inmediata deben registrarse en e-CRF)
• Recibió cirugía (no incluye TURBT/cistoscopia), radioterapia o terapia sistémica dentro de las 6 semanas antes de la inscripción
• Neoplasias malignas dentro de los 2 años, con excepción del carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma "in situ" del cuello uterino actualmente tratado
• Hemorragia de grado 3 (según NCI CTCAE 5.0) en cualquier parte del cuerpo dentro de las 6 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolia pulmonar
• Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg)
• Infecciones activas no controladas antes de iniciar el tratamiento de juicio, como neumonía aguda, hepatitis B activa, etc.
• Disfagia o trastornos conocidos de absorción de fármacos
• Anuria
• Una semana antes de la inscripción, con hematuria macroscópica
• Úlceras duodenales activas, colitis ulcerosa y otras enfermedades gastrointestinales u otras condiciones que el investigador pueda determinar que causan hemorragia o perforación gastrointestinal
• El riesgo de participación o administración puede aumentar, a juicio del investigador, u otras condiciones médicas agudas o crónicas graves pueden interferir con la interpretación y el juicio de los resultados.
• o trastornos del nervio óptico
• Los sujetos tienen trastornos del nervio óptico y cataratas, u otros antecedentes médicos relacionados
• Embarazo o lactancia. Las pacientes con potencial reproductivo tienen una prueba de embarazo positiva antes de la inscripción
• Anomalía psicológica o mental, se estima que los sujetos tienen una adherencia insuficiente a este estudio clínico
• Cuatro semanas antes de la inscripción, participe en otros ensayos clínicos
• Pacientes que habían recibido previamente antraciclina para quimioterapia sistémica