Badanie fazy 3 oceniające bezpieczeństwo i skuteczność APL-1202 jako monoterapii doustnej w porównaniu z dopęcherzowym wlewem chlorowodorku epirubicyny u dotychczas nieleczonych pacjentów z NMIBC o średnim ryzyku (ASCERTAIN)

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy pacjenci muszą spełniać wszystkie następujące kryteria:

• Musi zostać poinformowany o badawczym charakterze tego badania i musi przedstawić pisemną świadomą zgodę
• Wiek ≥18 lat, mężczyzna lub kobieta
• Nieinwazyjny rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego został potwierdzony histologicznie przez Independent Pathology Review Committee (IPRC). Rozpoznanie i klasyfikacja NMIBC średniego ryzyka jest zgodna z wytycznymi CUA z 2014 r. dotyczącymi diagnostyki i leczenia chorób urologicznych w Chinach:

Niskie ryzyko: pierwotne, pojedyncze, TaGl (PUNLMP, rak urotelialny o niskim stopniu złośliwości), <3 cm, bez CIS. (Uwaga: powyższe warunki muszą być spełnione jednocześnie z NMIBC niskiego ryzyka) Pośrednie ryzyko: Wszystkie guzy niezdefiniowane w dwóch sąsiednich kategoriach (pomiędzy kategorią niskiego i wysokiego ryzyka) Wysokie ryzyko: Dowolny z następujące: ① guz T1; ②G3 (rak urotelialny wysokiego stopnia);③rak in situ (CIS); ④ Liczne, nawracające i duże (> 3 cm) guzy TaG1G2 (rak urotelialny o niskim stopniu złośliwości) (wszystkie cechy muszą być obecne)

• Brak widocznego guza po przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) na zmianie guza. Niektóre wymagania dotyczące Re-TURBT są następujące: Zaleca się przeprowadzenie wtórnego TURBT w następujących sytuacjach: niepełny pierwszy TURBT; nie znaleziono tkanki mięśniowej w pierwszej próbce TURBT, z wyjątkiem guza Ta G1 (niskiego stopnia) i tylko CIS.

Wtórny TURBT zaleca się 2-6 tygodni, ale lepiej po 4 tygodniach, po pierwszym TURBT.

Osoby przechodzące drugorzędny TURBT zostaną zapisane po drugim TURBT

• Pacjenci, którzy nigdy nie otrzymali wlewki dopęcherzowej (w tym BCG lub chemioterapii dopęcherzowej) przed włączeniem, z wyjątkiem pojedynczej, natychmiastowej, pooperacyjnej chemioterapii dopęcherzowej.
• Gotowość do dostarczenia próbki patologicznej tkanki do oceny
• ECOG PS ≤ 1
• Pacjenci, którzy nie otrzymali transfuzji krwi ani leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii w ciągu 14 dni przed badaniem, muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku w ciągu 42 dni od włączenia do badania (zgodnie z zakresem normy w ośrodku klinicznym).

Bezwzględna liczba neutrofilów >1,5 × 109/l Płytki krwi > 100 × 109/l Hemoglobina > 9,0 g/dl Fosfataza zasadowa < 2,5 GGN GFR (obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min Bilirubina całkowita, aminotransferaza alaninowa lub aminotransferaza asparaginianowa < 1,5 GGN INR <1,5, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe

• Kobieta powinna zostać wysterylizowana chirurgicznie lub w okresie menopauzy lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w okresie skriningu (test ciążowy nie będzie wymagany, jeśli zachodzi jedna z następujących sytuacji: pacjentka przeszła sterylizację taką jak histerektomia i/lub obustronne wycięcie jajników, nie miesiączkuje od 12 miesięcy i została zdiagnozowana jako menopauza na podstawie takich czynników, jak wiek). Jednak testy ciążowe są wymagane u pacjentek z obustronnym podwiązaniem jajowodów.
• Mężczyźni powinni zostać poddani sterylizacji chirurgicznej lub wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych. Od podpisania świadomej zgody uczestnicy muszą podejmować ciągłe działania do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu. Definicja skutecznych środków antykoncepcyjnych będzie oparta na głównym badaczu (PI) lub wyznaczonym delegacie.
• Oczekiwana długość życia wynosi ponad 48 miesięcy

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych elementów wykluczy pacjenta z udziału w badaniu:

• Niskie ryzyko: pierwotne, pojedyncze, TaGl (PUNLMP, rak urotelialny o niskim stopniu złośliwości), <3 cm, bez CIS. (PS: powyższe warunki muszą być spełnione jednocześnie z NMIBC niskiego ryzyka)
• Wysokie ryzyko: Którekolwiek z poniższych: ① Guz T1; ②G3 (rak urotelialny wysokiego stopnia);③rak in situ (CIS); ④ Liczne, nawracające i duże (> 3 cm) guzy TaG1G2 (rak urotelialny o niskim stopniu złośliwości) (wszystkie cechy muszą być obecne)
• Nowotwory w stadium T2 lub poważniejsze
• Typy histologiczne to głównie raki inne niż urotelialne, takie jak rak płaskonabłonkowy i gruczolakorak
• Rak urotelialny poza pęcherzem (miedniczka nerkowa, moczowód lub cewka moczowa)
• Otrzymano terapię dopęcherzową podczas ostatniej TURBT/cystoskopii przed okresem leczenia, ale bez jednorazowej natychmiastowej terapii dopęcherzowej (osoby, które otrzymały natychmiastową terapię dopęcherzową, muszą być odnotowane w e-CRF)
• Przeszedł operację (nie obejmuje TURBT/cystoskopii), radioterapię lub terapię systemową w ciągu 6 tygodni przed włączeniem
• Nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry lub raka „in situ” szyjki macicy
• krwawienie stopnia 3 (wg NCI CTCAE 5.0) w dowolnej części ciała w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed podaniem badanego leku: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar naczyniowo-mózgowy lub przejściowy atak niedokrwienny lub zatorowość płucna
• Nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leków (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg)
• Niekontrolowane aktywne infekcje przed rozpoczęciem leczenia w badaniu, takie jak ostre zapalenie płuc, aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B itp.
• Dysfagia lub znane zaburzenia wchłaniania leków
• Bezmocz
• Tydzień przed rejestracją, mając krwiomocz brutto
• Czynne wrzody dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i inne choroby żołądkowo-jelitowe lub inne stany, które badacz może określić jako powodujące krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforację
• W ocenie badacza ryzyko udziału lub podania może wzrosnąć, a inne poważne ostre lub przewlekłe stany medyczne mogą zakłócać interpretację i ocenę wyników
• lub zaburzenia nerwu wzrokowego
• Pacjenci mają zaburzenia nerwu wzrokowego i zaćmę lub inną powiązaną historię medyczną
• Ciąża lub karmienie piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym mają przed włączeniem do badania pozytywny wynik testu ciążowego
• Szacuje się, że osoby z zaburzeniami psychicznymi lub umysłowymi nie przestrzegają w wystarczającym stopniu tego badania klinicznego
• Cztery tygodnie przed rejestracją weź udział w innych badaniach klinicznych
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali antracyklinę w chemioterapii ogólnoustrojowej