Um estudo de fase 3 para avaliar a segurança e a eficácia do APL-1202 como agente único de tratamento oral versus instilação intravesical de cloridrato de epirrubicina em pacientes virgens de NMIBC de risco intermediário (ASCERTAIN)

Critério de inclusão:

Todos os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios:

• Deve ser informado sobre a natureza investigativa deste estudo e deve fornecer consentimento informado por escrito
• Idade ≥18 anos, masculino ou feminino
• O carcinoma de células transicionais não invasivo do músculo da bexiga foi confirmado histologicamente pelo Independent Pathology Review Committee (IPRC). O diagnóstico e a classificação de NMIBC de risco intermediário estão de acordo com a Diretriz de Diagnóstico e Tratamento de Doenças Urológicas da CUA de 2014 na China:

Baixo risco: Primário, solitário, TaGl (PUNLMP, carcinoma urotelial de baixo grau), <3 cm, sem CIS. (Nota: as condições acima devem ser atendidas ao mesmo tempo que um NMIBC de baixo risco) Risco intermediário: Todos os tumores não definidos nas duas categorias adjacentes (entre a categoria de baixo e alto risco) Alto risco: Qualquer um dos seguintes: ① Tumor T1; ②G3 (carcinoma urotelial de alto grau); ③carcinoma in situ (CIS); ④ Tumores múltiplos, recorrentes e grandes (> 3 cm) TaG1G2 (carcinoma urotelial de baixo grau) (todas as características devem estar presentes)

• Nenhum tumor visível após ressecção transuretral de tumor de bexiga (TURBT) na lesão tumoral. Alguns requisitos sobre o Re-TURBT são os seguintes: Recomenda-se realizar o TURBT secundário nas seguintes situações: primeiro TURBT incompleto; nenhum tecido muscular foi encontrado na primeira amostra TURBT, exceto tumor Ta G1 (baixo grau) e apenas CIS.

O TURBT secundário é recomendado 2-6 semanas, mas melhor em 4 semanas, após o primeiro TURBT.

Para indivíduos submetidos a TURBT secundário, eles serão inscritos após o segundo TURBT

• Indivíduos que nunca receberam instilação intravesical (incluindo BCG ou quimioterapia intravesical) antes da inscrição, exceto quimioterapia intravesical única, imediata e pós-operatória.
• Disposto a fornecer amostra de tecido patológico para avaliação
• PS ECOG ≤ 1
• Os pacientes que não receberam transfusão de sangue ou tratamento com fator estimulador de colônias até 14 dias antes do exame devem apresentar função normal dos órgãos e da medula até 42 dias após a entrada no estudo (de acordo com a variação normal no local clínico).

Contagem absoluta de neutrófilos >1,5 × 109/L Plaquetas > 100 ×109/L Hemoglobina > 9,0 g/dL Fosfatase alcalina < 2,5 LSN TFG (calculada a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min Bilirrubina total, alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase < 1,5 ULN INR <1,5, exceto para indivíduos recebendo terapia anticoagulante

• As mulheres devem ser esterilizadas cirurgicamente ou estar na menopausa ou concordar em usar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um resultado negativo do teste de gravidez durante o período de triagem (o teste de gravidez não será necessário se houver uma das seguintes situações: o sujeito foi submetido a esterilização, como histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, não tem menstruação há 12 meses e foi diagnosticada como menopausa com base em fatores como idade). No entanto, testes de gravidez são necessários para pacientes com ligadura bilateral das trompas de Falópio.
• Indivíduos do sexo masculino devem ser esterilizados cirurgicamente ou concordar em usar medidas contraceptivas eficazes. A partir da assinatura do consentimento informado, os sujeitos devem tomar medidas contínuas até 3 meses após o término do tratamento do ensaio. A definição de medidas contraceptivas eficazes será baseada no investigador principal (PI) ou delegado nomeado.
• A expectativa de vida esperada é superior a 48 meses

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um paciente da inscrição no estudo:

• Baixo risco: Primário, solitário, TaGl (PUNLMP, carcinoma urotelial de baixo grau), <3 cm, sem CIS. (PS: as condições acima devem ser atendidas ao mesmo tempo que um NMIBC de baixo risco)
• Alto risco: Qualquer um dos seguintes: ① Tumor T1; ②G3 (carcinoma urotelial de alto grau); ③carcinoma in situ (CIS); ④ Tumores múltiplos, recorrentes e grandes (> 3 cm) TaG1G2 (carcinoma urotelial de baixo grau) (todas as características devem estar presentes)
• Tumores de estágio T2 ou mais graves
• Os tipos histológicos são principalmente carcinomas não uroteliais, como carcinoma de células escamosas e adenocarcinoma
• Carcinoma urotelial fora da bexiga (pelve renal, ureter ou uretra)
• Recebeu terapia intravesical na última TURBT/cistoscopia antes do período de tratamento, mas não incluindo terapia intravesical imediata uma vez (os indivíduos que receberam terapia intravesical imediata precisam ser registrados no e-CRF)
• Recebeu cirurgia (não inclui TURBT/cistoscopia), radioterapia ou terapia sistêmica dentro de 6 semanas antes da inscrição
• Malignidades dentro de 2 anos, com exceção de células basais atualmente tratadas, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma "in situ" do colo do útero
• Grau 3 (de acordo com o NCI CTCAE 5.0) hemorragia em qualquer parte do corpo dentro de 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da administração do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar
• Hipertensão que não pode ser controlada por medicamentos (pressão arterial sistólica≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica≥90mmHg)
• Infecções ativas não controladas antes de iniciar o tratamento do ensaio, como pneumonia aguda, hepatite B ativa, etc.
• Disfagia ou distúrbios de absorção de drogas conhecidos
• Anúria
• Uma semana antes da inscrição, com hematúria macroscópica
• Úlceras duodenais ativas, colite ulcerativa e outras doenças gastrointestinais ou outras condições que o investigador possa determinar como causadoras de sangramento ou perfuração gastrointestinal
• O risco de participação ou administração pode aumentar, a julgar pelo investigador, ou outras condições médicas agudas ou crônicas graves podem interferir na interpretação e julgamento dos resultados
• ou distúrbios do nervo óptico
• Os indivíduos têm distúrbios do nervo óptico e catarata, ou outro histórico médico relacionado
• Gravidez ou amamentação. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo têm um teste de gravidez positivo antes da inscrição
• Anormalidade psicológica ou mental, estima-se que os indivíduos tenham adesão insuficiente a este estudo clínico
• Quatro semanas antes da inscrição, participe de outros ensaios clínicos
• Pacientes que já receberam antraciclina para quimioterapia sistêmica