Estudio de fase II de T-DX en metástasis cerebrales de cáncer de mama HER2 positivo (TUXEDO-1)

Criterios de inclusión:

Cáncer de mama confirmado histológicamente

• Enfermedad metastásica documentada radiológicamente
• HER2 positivo según lo definido por IHC 3+ y/o amplificación del gen HER2/neu
• Metástasis cerebrales recién diagnosticadas o metástasis cerebrales que progresan después de una terapia local previa
• Enfermedad medible (criterios RANO-BM)
• Sin indicación de tratamiento local inmediato
• Sin indicios de enfermedad leptomeníngea
• KPS >70%, ECOG <2
• Indicación de tratamiento anti-HER2 sistémico
• Exposición previa a trastuzumab y pertuzumab
• Se permite la exposición previa a T-DM1
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Edad ≥18 años
• El paciente debe ser capaz de tolerar el tratamiento y tener una función cardíaca adecuada (definida por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal ≥50 %). Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones.
• Período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción, definido como:
• Cirugía Mayor: ≥4 semanas
• Radioterapia: ≥4 semanas
• Quimioterapia, agentes dirigidos de moléculas pequeñas, terapia hormonal contra el cáncer: ≥3 semanas
• Tratamiento basado en anticuerpos: ≥4 semanas
• El paciente debe ser capaz de comprender el propósito del estudio y haber dado su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Cáncer de mama metastásico distinto de la enfermedad HER2 positiva

• Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento
• Antecedentes de malignidad distinta del carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino en los últimos 3 años, incluido el cáncer de mama contralateral
• Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, en las últimas 4 semanas
• Indicación para terapia local inmediata según lo definido por el estándar local
• Compromiso leptomeníngeo
• Otra terapia contra el cáncer, que incluye citotóxicos, agentes dirigidos, inmunoterapia, anticuerpos, retinoides o tratamiento hormonal contra el cáncer
• Radioterapia concomitante
• Radioterapia previa en el tórax distinta de la irradiación mamaria o la irradiación de metástasis óseas
• Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativa y que afecte negativamente al cumplimiento de los fármacos del estudio Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluida angina inestable, infarto agudo de miocardio en los seis meses anteriores a la aleatorización, insuficiencia cardíaca congestiva ( NYHA III-IV), fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 %, arritmia a menos que se controle con tratamiento, con la excepción de extrasístoles o anomalías menores de la conducción, y síndrome de QT prolongado (intervalo QTc >450 ms)
• Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador), incluidas infecciones agudas y crónicas con hepatitis B y C
• Estado hematológico inadecuado al inicio antes del ingreso al estudio: Dependencia de transfusiones de glóbulos rojos y/o plaquetas, RAN (recuento absoluto de neutrófilos (segmentado + bandas) <1,0 x 109/l; plaquetas <100 x 109/l
• Función renal inadecuada: creatinina sérica >1,5 veces el límite superior normal Disfunción hepática: bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal (>3 en pacientes con metástasis hepáticas o antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert); ALT, AST >3 veces TUXEDO-1_Version 2.0 05.05.2020 Página 8 de 73 límite superior normal (>5 en pacientes con metástasis hepáticas); albúmina sérica <2,5 g/dl; INR ≥1,5
• Compromiso pulmonar clínicamente grave como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otros, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, EPOC grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar (es decir, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.

Los sujetos con trastornos broncopulmonares que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio.

• Pacientes con infecciones oportunistas activas
• Infección por VIH conocida
• Tratamiento concomitante con cloroquina o hidroxicloroquina
• Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección
• Mujeres en edad fértil, incluidas mujeres cuyo último período menstrual fue menos de un año antes de la selección, que no pueden o no quieren usar un método anticonceptivo adecuado desde el comienzo del estudio hasta un año después de la última dosis de la terapia del protocolo. Los métodos anticonceptivos aceptables incluían la aplicación de un dispositivo intrauterino, el método de barrera o la abstinencia total.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a trastuzumab
• Pacientes que no pueden dar su consentimiento informado por escrito Pacientes con abuso de sustancias o cualquier otra afección médica, como afecciones cardíacas o psicológicas clínicamente significativas, que, en opinión del investigador, pueden interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación del resultados de estudios clínicos
• Pacientes que requieren el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos (IV u orales) en dosis superiores a 4 mg de dexametasona por día u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para el manejo de eventos adversos (en este estudio se permiten esteroides inhalados o inyecciones intraarticulares de esteroides)