Evaluación de la respuesta al uso de gas ozono intravesical en la cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical

La cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical (IC/BPS) es una patología debilitante con un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. Según la European Society for the Study of IC/BPS (ESSIC) se expresa como una sensación de dolor, presión o molestia relacionada con la vejiga urinaria acompañada de síntomas del tracto urinario inferior. Los síntomas ocurren en ausencia de infección y patologías pélvicas obvias que duran más de seis semanas.

El IC/BPS tiene una variedad de fenotipos clínicos y etiologías potenciales. Entre los fenotipos se incluyen la cistitis (CI) asociada a úlceras de Hunner, conocida como ESSIC BPS tipo 3 y sin lesión de Hunner, ESSIC tipo 1,2. La diferenciación entre los subtipos se realiza mediante cistoscopia por la presencia o ausencia de lesiones de Hunner.

Las disfunciones resultantes de IC/BPS se originan alrededor de la vejiga, órganos pélvicos adyacentes y parte del tejido neural que controla la función de la vejiga. Los cambios funcionales en el urotelio y la barrera epitelial, la inflamación neurogénica y los mecanismos autoinmunes están involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

El urotelio está cubierto por una capa de glicosaminoglicanos (GAC) que forman una barrera protectora de los tejidos subyacentes contra los componentes urinarios y promueven el control selectivo de las moléculas hacia la pared de la vejiga.

Los cambios moleculares y estructurales en la capa de GAC asociados con el proceso inflamatorio provocan cambios en la permeabilidad urotelial que permiten que las sustancias tóxicas y los cationes urinarios lleguen a la capa muscular y neural. La pérdida de la barrera urotelial permite que los estímulos químicos citotóxicos entren en contacto directo con las neuronas aferentes de la vejiga periférica con sensibilización persistente, amplificación del sistema nervioso central y reacción inflamatoria local.

Los neurotransmisores liberados por las neuronas periféricas, incluidos los péptidos vasoactivos, la calcitonina y las taquiquininas, inducen la desgranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores proinflamatorios como la histamina, la serotonina, la triptasa, el TNF-α y el NGF, IL6, lo que provoca inflamación local. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre las neuronas aferentes en un bucle de retroalimentación positiva que da como resultado la liberación de neurotransmisores que exacerban la desgranulación de los mastocitos y la respuesta inflamatoria local, con destrucción funcional del tejido de la vejiga, fibrosis, baja distensibilidad del detrusor e hiperactividad.

Las alteraciones en el Sistema Nervioso Autonómico con hiperactividad simpática y exacerbación de la sensación de dolor inducen un estado de hiperalgesia asociado al estrés, además de contribuir al mantenimiento y empeoramiento de los cambios funcionales de la vejiga. La activación persistente de la médula espinal puede mediar el dolor después de la resolución del proceso inflamatorio.

El síndrome de dolor vesical es una causa frecuente de dolor pélvico crónico. Presenta baja respuesta terapéutica a largo plazo, modalidades terapéuticas innovadoras en el campo de los estudios actuales.

El gas ozono (O3) es una molécula formada por tres átomos de oxígeno con una estructura inestable dada un efecto mesomérico. Tiene una vida media de 40min a 20ºC.

El interés en el uso terapéutico del O3 en diversas enfermedades está creciendo. Este interés está asociado con propiedades antiinflamatorias, citoprotectoras, antioxidantes, antimicrobianas e inmunomoduladoras. Los modelos animales sugieren efectos beneficiosos y profilácticos de la terapia con O3 sobre el estrés oxidativo relacionado con la edad.

Cuando se administra, el O3 se disuelve en fluidos biológicos, reaccionando inmediatamente con glicoproteínas compuestas por carbohidratos y cadenas polipeptídicas (proteoglicanos, colágeno tipo II y IV). Esta reacción da como resultado la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2), productos de oxidación de lípidos (LOS), mayor activación de factores de transcripción nuclear relacionados con eritroides (Nrf2), activación de elementos de transcripción de respuesta antioxidante (ARE) y mayor variedad de enzimas antioxidantes que actúan como depuradores de radicales libres.

Se han demostrado los beneficios del O3 en el tratamiento del dolor neuropático y la hiperalgesia asociada al efecto analgésico y antiinflamatorio. Los modelos animales demuestran una expresión disminuida y normalizada de caspasas e IL-1β, TNF. En dosis bajas, el O3 reduce la síntesis de prostaglandinas (PGS) al inhibir la endoperóxido sintasa de prostaglandina (PGHS2) y la ciclooxigenasa (COX). Este hecho es fundamental para prevenir la sensibilización neural después de la estimulación persistente de las vías intracelulares responsables de la liberación excesiva de citocinas, PG o glutamato.

CRITERIOS ÉTICOS. Todos los pacientes deben someterse a la firma del Formulario de Consentimiento Informado para Tratamiento Médico con Ozono Medicinal METODOLOGÍA Se trata de un estudio intervencionista, controlado, que contempla la aplicación de gas ozono intravesical como alternativa de tratamiento para pacientes con cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical El estudio prevé la participación de 50 pacientes con cistitis intersticial/síndrome de dolor vesical y será desarrollado en la Unidad Hospitalaria de Nefrología y Urología Distal, ubicada en la ciudad de Jacareí, São Paulo, Brasil.

CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO 1.1 Historial Un historial médico general completo para identificar los síntomas de diagnóstico típicos de la cistitis intersticial y el síndrome de dolor vesical y otras condiciones causales que pueden simular. La figura 1 muestra un diagrama de flujo del enfoque clínico.

1.2 Examen físico El examen físico incluye un examen abdominal y pélvico, con especial énfasis en masas, distensión de la vejiga y sensibilidad suprapúbica. En los hombres, la sensibilidad se analizará mediante la palpación de la zona perineal entre el escroto y el ano. En mujeres la sensibilidad se analizará mediante la palpación de la pared vaginal anterior a lo largo de la uretra hasta el cuello de la vejiga.

1.3 MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO A. Análisis de orina y cultivo Se realizará tira reactiva de orina a todos los pacientes. Se realizará el método de laboratorio de determinación cualitativa y cuantitativa de microorganismos patógenos en el tracto urinario. La infección del tracto urinario se caracterizará por el crecimiento bacteriano de al menos 105 Unidades Formadoras de Colonias por ml de orina (100.000 UFC/mL). La recogida de muestra de orina se realizará con técnica aséptica evitando la contaminación con la microbiota del perineo, próstata, uretra y vagina.

B. Ecografía del tracto urinario Se realizará una ecografía abdominal y pélvica en todos los pacientes. C. Estudio de Valoración Urodinámica realizado con el fin de obtener información funcional sobre el almacenamiento y vaciamiento vesical.

D Puntuaciones de los síntomas La puntuación de los síntomas IC/BPS se utilizará para establecer una referencia de la gravedad de los síntomas en el momento del ingreso y, posteriormente, hacer un seguimiento de la respuesta al tratamiento y la recaída de la enfermedad. Se utilizará en el índice de problemas y síntomas de O'Leary-Sant, que está validado y se usa ampliamente como una medida de autoinforme de los síntomas urinarios y de dolor y cuán problemáticos son estos síntomas para las personas. La medida evalúa tanto los síntomas como los problemas de IC/BPS, cada uno con cuatro preguntas, lo que genera una puntuación de síntomas (ICSI), una puntuación de problemas (ICPI) y una puntuación de gravedad total. Las puntuaciones de síntomas (ICSI) varían de 0 a 21 y las puntuaciones de problemas (ICPI) varían de 0 a 16, con una puntuación total combinada de ICSI/ICPI que varía de 0 a 37[21].

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión serán sometidos al tratamiento convencional de los diagnósticos realizados y sometidos a la aplicación de gas ozono medicinal intravesical.

Esquema Terapéutico

1° Lavado vesical con solución salina al 0,9% - 500 ml realizado a través de sonda uretral n° 10; 2° Vaciado vesical; 3° Infusión de gas Ozono Médico 20 µg/ml - 60ml, previsión intravesical de dos sesiones semanales, con un total de seis aplicaciones.

Seguimiento Clínico Los pacientes serán evaluados en cada sesión mediante el score IC/BPS y posibles efectos secundarios. Al final de la sexta sesión se programará Urocultivo y Urofluxometría.

Se programarán valoraciones mensuales hasta seis meses desde la finalización del tratamiento para comprobar el mantenimiento de la respuesta terapéutica en el tiempo. ANÁLISIS DE DATOS Los datos cualitativos se agruparán en categorías seguidas del porcentaje correspondiente. El análisis se realizará utilizando el software SPSS y Microsoft Excel.

Los datos cuantitativos se presentarán en tablas de distribución de frecuencias con media, mediana y estadísticas descriptivas. Análisis estadístico realizado mediante la prueba t de Student con valores de significación p > 0,05.

RIESGO CLÍNICO Es un procedimiento de riesgo estimado como pequeño ya que la administración de Ozono a dosis controladas es segura y determinante de pequeños efectos secundarios. Las molestias provocadas por el uso de la sonda uretral son pequeñas y se realizan de forma segura.

Los profesionales especializados que realizarán los experimentos estarán disponibles y en condiciones de brindar la atención necesaria BENEFICIO Los pacientes que serán incluidos en el presente estudio presentan patología crónica con deterioro de la calidad de vida y respuesta inadecuada a la terapia convencional. En base a la evidencia científica, se espera que la Ozonoterapia sea una alternativa de tratamiento.