Avaliação da resposta ao uso de gás ozônio intravesical em cistite intersticial/síndrome de dor vesical

A cistite intersticial/síndrome da dor vesical (IC/BPS) é uma patologia debilitante com impacto negativo na qualidade de vida dos doentes. Segundo a European Society for the Study of IC/BPS (ESSIC) é expressa como uma sensação de dor, pressão ou desconforto relacionado à bexiga urinária acompanhada de sintomas do trato urinário inferior. Os sintomas ocorrem na ausência de infecção e patologias pélvicas óbvias com duração superior a seis semanas.

O IC/BPS apresenta uma variedade de fenótipos clínicos e potenciais etiologias. Dentre os fenótipos estão incluídos a cistite (IC) associada a úlcera de Hunner, conhecida como ESSIC BPS tipo 3 e sem lesão de Hunner, ESSIC tipo 1,2. A diferenciação entre os subtipos é feita através da cistoscopia pela presença ou ausência das lesões de Hunner.

As disfunções decorrentes do IC/BPS têm origem ao redor da bexiga, órgãos pélvicos adjacentes e parte do tecido neural que controla a função da bexiga. Alterações funcionais no urotélio e na barreira epitelial, inflamação neurogênica e mecanismos autoimunes estão envolvidos no desenvolvimento da doença.

O urotélio é coberto por uma camada de glicosaminoglicanos (GACs) formando uma barreira protetora aos tecidos subjacentes contra os constituintes urinários e promovendo o controle seletivo de moléculas em direção à parede da bexiga.

Alterações moleculares e estruturais na camada de GACs associadas ao processo inflamatório causam alterações na permeabilidade urotelial permitindo que substâncias tóxicas e cátions urinários atinjam a camada muscular e neural. A perda da barreira urotelial permite que estímulos químicos citotóxicos entrem em contato direto com neurônios aferentes periféricos da bexiga com sensibilização persistente, amplificação do sistema nervoso central e reação inflamatória local.

Neurotransmissores liberados por neurônios periféricos, incluindo peptídeos vasoativos, calcitonina e taquicininas induzem a degranulação dos mastócitos e liberação de mediadores pró-inflamatórios como histamina, serotonina, triptase, TNF-α e NGF, IL6 resultando em inflamação local. Esses mediadores inflamatórios atuam nos neurônios aferentes em um loop de feedback positivo, resultando na liberação de neurotransmissores que exacerbam a degranulação dos mastócitos e a resposta inflamatória local, com destruição funcional do tecido vesical, fibrose, baixa complacência do detrusor e hiperatividade.

Alterações no Sistema Nervoso Autônomo com hiperatividade simpática e exacerbação da sensação de dor induzem um quadro de hiperalgesia associado ao estresse, além de contribuir para a manutenção e agravamento das alterações funcionais da bexiga. A ativação persistente da medula espinhal pode mediar a dor após a resolução do processo inflamatório.

A síndrome da dor na bexiga é uma causa comum de dor pélvica crônica. Apresenta baixa resposta terapêutica a longo prazo, modalidades terapêuticas inovadoras no campo dos estudos atuais.

O gás ozônio (O3) é uma molécula composta por três átomos de oxigênio com uma estrutura instável devido a um efeito mesomérico. Tem uma vida média de 40min a 20º C.

O interesse pelo uso terapêutico do O3 em diversas doenças é crescente. Esse interesse está associado às propriedades anti-inflamatórias, citoprotetoras, antioxidantes, antimicrobianas e imunomoduladoras. Modelos animais sugerem efeitos benéficos e profiláticos da terapia com O3 no estresse oxidativo relacionado à idade.

Ao ser administrado, o O3 é dissolvido nos fluidos biológicos, reagindo imediatamente com as glicoproteínas compostas por carboidratos e cadeias polipeptídicas (proteoglicanos, colágeno tipos II e IV). Essa reação resulta na formação de peróxido de hidrogênio (H2O2), produtos de oxidação lipídica (LOS), aumento da ativação de fatores de transcrição nuclear relacionados aos eritróides (Nrf2), ativação de elementos de transcrição da resposta antioxidante (ARE) e aumento da variedade de enzimas antioxidantes que atuam como sequestradores de radicais livres.

Os benefícios do O3 têm sido demonstrados no tratamento da dor neuropática e da hiperalgesia associada ao efeito analgésico e anti-inflamatório. Modelos animais demonstram expressão diminuída e normalizada de caspases e IL-1β, TNF. Em doses baixas, o O3 reduz a síntese de prostaglandinas (PGS) ao inibir a prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS2) e a ciclooxigenase (COXs). Esse fato é crítico na prevenção da sensibilização neural após a estimulação persistente das vias intracelulares responsáveis ​​pela liberação excessiva de citocinas, PGs ou glutamato.

CRITÉRIOS ÉTICOS. Todos os pacientes devem submeter-se à assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para Tratamento Médico com Ozônio Medicinal METODOLOGIA Trata-se de um estudo intervencionista, controlado, que prevê a aplicação de gás ozônio intravesical como tratamento alternativo para pacientes com cistite intersticial/síndrome vesical dolorosa O estudo prevê a participação de 50 pacientes com cistite intersticial/síndrome vesical dolorosa e será desenvolvido na Unidade Hospitalar de Nefrologia e Urologia Distal, localizada na cidade de Jacareí, São Paulo, Brasil.

CRITÉRIOS DE DIAGNÓSTICO 1.1 Histórico Um histórico médico geral completo para identificar sintomas diagnósticos típicos de cistite intersticial e síndrome de dor vesical e outras condições causais simuladas em potencial. A Figura 1 apresenta um fluxograma da abordagem clínica.

1.2 Exame físico O exame físico inclui um exame abdominal e pélvico, com foco particular em massas, distensão da bexiga e sensibilidade suprapúbica. Nos homens, a sensibilidade será analisada através da palpação da região perineal entre o escroto e o ânus. Nas mulheres a sensibilidade será analisada através da palpação da parede vaginal anterior ao longo do trajeto da uretra até o colo vesical.

1.3 MÉTODOS DIAGNÓSTICOS A. Urinálise e Cultura Em todos os pacientes será realizada tira reagente de urina. Será realizado método laboratorial de determinação qualitativa e quantitativa de microorganismos patogênicos no trato urinário. A infecção do trato urinário será caracterizada pelo crescimento bacteriano de pelo menos 105 Unidades Formadoras de Colônias por ml de urina (100.000 UFC/mL). A coleta de amostra urinária será realizada com técnica asséptica evitando contaminação com a microbiota do períneo, próstata, uretra e vagina.

B. Ultrassonografia do Trato Urinário Ultrassonografia abdominal e pélvica será realizada em todos os pacientes. C. Avaliação Urodinâmica Estudo realizado com o objetivo de obter informações funcionais sobre armazenamento e esvaziamento vesical.

D Pontuações de sintomas A pontuação de sintomas IC / BPS será usada para estabelecer uma linha de base da gravidade dos sintomas na admissão e, subsequentemente, rastrear a resposta ao tratamento e a recidiva da doença. Ele será usado no índice O'Leary-Sant de sintomas e problemas, que é validado e amplamente usado como uma medida de autorrelato de sintomas urinários e de dor e quão problemáticos são esses sintomas para os indivíduos. A medida avalia tanto os sintomas quanto os problemas de IC/BPS, cada um com quatro perguntas, gerando uma pontuação de sintomas (ICSI), pontuação de problemas (ICPI) e pontuação total de gravidade. Os escores de sintomas (ICSI) variam de 0 a 21 e os escores de problemas (ICPI) variam de 0 a 16, com uma pontuação total combinada de ICSI/ICPI variando de 0 a 37 [21].

PROTOCOLO DE TRATAMENTO Os pacientes que atenderem aos critérios de inclusão serão submetidos ao tratamento convencional dos diagnósticos realizados e submetidos à aplicação de gás ozônio medicinal intravesical.

Esquema Terapêutico

1° Lavagem da bexiga com soro fisiológico 0,9% - 500 ml realizada através do tubo uretral nº 10; 2° Esvaziamento da bexiga; 3° Infusão de gás Ozônio medicinal 20 µg/ml - 60ml, previsão intravesical de duas sessões semanais, com total de seis aplicações.

Acompanhamento Clínico Os pacientes serão avaliados a cada sessão pelo escore IC/BPS e possíveis efeitos colaterais. Ao final da sexta sessão, será agendada a Urocultura e a Urofluxometria.

Serão agendadas avaliações mensais até seis meses após o término do tratamento para verificar a manutenção da resposta terapêutica ao longo do tempo ANÁLISE DOS DADOS Os dados qualitativos serão agrupados em categorias seguidas do percentual correspondente. A análise será realizada no software SPSS e Microsoft Excel.

Os dados quantitativos serão apresentados em tabelas de distribuição de frequência com média, mediana e estatística descritiva. Análise estatística realizada por meio do teste t de Student com valores de significância p> 0,05.

RISCO CLÍNICO É um procedimento de risco estimado como pequeno já que a administração de Ozônio com doses controladas é segura e determinante de pequenos efeitos colaterais. O desconforto causado pelo uso do tubo uretral é pequeno e realizado com segurança.

Os profissionais especializados que conduzirão os experimentos estarão disponíveis e aptos a oferecer toda a atenção necessária BENEFÍCIO Os pacientes que serão incluídos no presente estudo são portadores de patologia crônica com qualidade de vida prejudicada e resposta inadequada à terapia convencional. Com base em evidências científicas, espera-se que a Ozonioterapia seja uma alternativa de tratamento.