Optimización proactiva de infliximab usando un tablero PK versus SOC en pacientes con enfermedad de Crohn: el ensayo OPTIMIZE
Optimización proactiva de infliximab utilizando un tablero farmacocinético frente al estándar de atención en pacientes con enfermedad de Crohn: el ensayo OPTIMIZE
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica de por vida caracterizada por una inflamación transmural del intestino. La EC es una enfermedad global en el siglo XXI con una incidencia creciente en los países recientemente industrializados. Una de las terapias más efectivas para tratar a los pacientes con EC de moderada a grave es el agente antifactor de necrosis tumoral (TNF) infliximab (IFX) ya sea como monoterapia o como terapia combinada con un inmunomodulador (IMM), como azatioprina o metotrexato (MTX) .
Aunque es más eficaz, la terapia combinada se asocia con eventos adversos más graves, como infecciones oportunistas y cánceres graves, así como posibles problemas de adherencia al tratamiento. En consecuencia, muchos pacientes y médicos eligen usar IFX solo, ya que a menudo se prioriza la seguridad sobre la eficacia. Desafortunadamente, hasta el 30 % de los pacientes no responde a la terapia de inducción y hasta el 50 % de los que responden inicialmente pierden la respuesta con el tiempo. Solo si los pacientes pierden la respuesta, los médicos verifican las concentraciones de IFX en sangre (es decir, control de fármacos terapéuticos reactivos [TDM]) o aumentan empíricamente la dosis de IFX. La TDM reactiva ayuda a explicar y manejar mejor a estos pacientes con falta o pérdida de respuesta a IFX. En muchos casos, la falta de LOR se debe a bajas concentraciones del fármaco con o sin desarrollo de anticuerpos contra IFX (ATI). Desafortunadamente, la TDM reactiva o el aumento empírico de la dosis a menudo es demasiado tarde para los pacientes que no responden a la terapia de inducción de IFX o que pierden la respuesta durante el mantenimiento. Este enfoque reactivo hace que muchos pacientes pierdan IFX como opción terapéutica.
Los datos preliminares muestran que la optimización proactiva de IFX para lograr una concentración umbral del fármaco durante la terapia de mantenimiento (incluso si el paciente está asintomático) en comparación con el aumento empírico de la dosis y/o la TDM reactiva se asocia con mejores resultados a largo plazo, incluida una mayor persistencia del fármaco, menor riesgo de recaída y menos hospitalizaciones y cirugías. La dosificación de IFX solo por peso (es decir, mg/kg) puede no ser adecuada para muchos pacientes, ya que a menudo no se tienen en cuenta la variabilidad interindividual en la eliminación del fármaco y otros factores que afectan las concentraciones de IFX y la farmacocinética. Las calculadoras de dosificación tienen en cuenta todos estos factores individuales y mejoran la precisión de la dosificación hacia una mejor medicina personalizada. Estos sistemas ya han sido validados y la dosificación personalizada ha demostrado beneficio clínico en pacientes con EII.
Este es un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico y abierto que planea inscribir a 196 participantes con CD activa de moderada a grave. Todos los participantes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir monoterapia con IFX con TDM proactiva o terapia SOC IFX, con o sin terapia IMM concomitante y optimización de dosis empírica o TDM reactiva, a discreción del investigador.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Canadá
- London Health Sciences Centre - Children's Hospital
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Montreal, Canadá
- McGill University Health Centre (MUHC) Montreal General Hospital
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06510
- Yale University School Of Medicine
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60637
- University of Chicago Medicine
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Evanston, Illinois, Estados Unidos, 60208
- Northwestern University
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Rockford, Illinois, Estados Unidos, 61107
- Rockford GI
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21201
- University of Maryland Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Boston Children's Hospital
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Burlington, Massachusetts, Estados Unidos, 01805
- Lahey Hospital and Medical Center
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55455
- University of Minnesota
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New Hampshire
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Lebanon, New Hampshire, Estados Unidos, 03766
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Weill Cornell Medical College
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Langone Health
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- Atrium Health Center for Digestive Health
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, Estados Unidos, 02915
- LifeSpan Brown University
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 20500
- Vanderbilt University Medical Center
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84132
- University of Utah
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Medical College of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres o mujeres no embarazadas ni lactantes de 16 a 80 años inclusive.
- Diagnóstico de EC antes de la detección mediante criterios endoscópicos, histológicos o radiológicos estándar. Los sujetos con inflamación colónica irregular diagnosticada inicialmente como colitis indeterminada cumplirían los criterios de inclusión, si el investigador considera que los hallazgos son consistentes con EC.
EC activa de moderada a grave, definida por una puntuación total del índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) entre 220 y 450 puntos, y al menos 1 de los siguientes:
- PCR elevada > límite superior de lo normal)
- Calprotectina fecal (FC) elevada (> 250 μg/g)
- SES-CD > 6, o SES-CD > 3 para enfermedad ileal aislada
- El médico tiene la intención de prescribir IFX como parte de la atención habitual del sujeto.
- Sin uso previo de IFX antes de la inscripción en el estudio actual, a menos que el participante haya recibido 1 dosis previa de IFX (dentro de las 2,5 semanas posteriores a la inscripción) y cumplió con todos los criterios de elegibilidad en el momento de comenzar IFX e IFX se administró de acuerdo con los requisitos descritos en este protocolo
- Capaz de participar plenamente en todos los aspectos de este ensayo clínico.
- Se debe obtener y documentar el consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
Sujetos con cualquiera de las siguientes complicaciones relacionadas con la EC:
- Absceso abdominal o pélvico, incluso perianal
- Presencia de estoma u ostomía
- Enfermedad perianal aislada
- Enfermedad obstructiva, como estenosis obstructiva
- Síndrome de intestino corto
- Megacolon tóxico o cualquier otra complicación que pueda requerir cirugía, o cualquier otra manifestación que impida o confunda la evaluación de la actividad de la enfermedad (CDAI o SES-CD)
- Colectomía total.
- Antecedentes o diagnóstico actual de colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, colitis isquémica, displasia de la mucosa colónica o malabsorción de ácidos biliares no tratada.
- Infección entérica patógena bacteriana o parasitaria actual, según las evaluaciones del SOC, que incluye: Clostridioides difficile; tuberculosis; infección conocida por el virus de la hepatitis B o C; infección conocida por el VIH; septicemia; abscesos Antecedentes de lo siguiente: infección oportunista dentro de los 6 meses anteriores a la selección; cualquier infección que requiera terapia antimicrobiana dentro de las 2 semanas previas a la selección; más de 1 episodio de herpes zoster o cualquier episodio de zoster diseminado; cualquier otra infección que requiera hospitalización o terapia antimicrobiana intravenosa dentro de las 4 semanas anteriores a la selección.
- Tiene cualquier malignidad o trastorno linfoproliferativo que no sea malignidad cutánea no melanoma o carcinoma cervical in situ que haya sido tratado sin evidencia de recurrencia en los últimos 5 años.
- Inmunodeficiencia primaria o secundaria conocida.
- PNR a adalimumab, definido como ninguna evidencia objetiva de beneficio clínico después de 14 semanas de terapia.
- Los sujetos con falla a un biológico previo, definido como PNR o SLR, serán excluidos cuando un máximo del 40 % de la inscripción planificada (aproximadamente 78 sujetos) tienen falla a la exposición biológica previa.
- Uso concomitante de terapia con corticosteroides orales que exceda los 40 mg/día de prednisona, 9 mg/día de budesonida o equivalente, a menos que se inicie un programa de reducción gradual con un plan para suspender la cesárea en la semana 14
- Presencia de cualquier condición médica o uso de cualquier medicamento que sea una contraindicación para el uso de IFX, como se describe en la etiqueta del producto.
- Un trastorno cardiovascular, pulmonar, hepático, renal, GI, genitourinario, hematológico, de coagulación, inmunológico, endocrino/metabólico u otro trastorno médico concurrente clínicamente significativo, grave, inestable o no controlado que, en opinión del investigador, podría confundir el resultados del estudio, suponen un riesgo adicional para el sujeto o interfieren con la capacidad del sujeto para participar plenamente en el estudio.
- Mujeres embarazadas o lactantes, a ser excluidas en base a la práctica habitual del médico para determinar el estado de embarazo o lactancia.
- Intolerancia conocida o hipersensibilidad a IFX u otras proteínas murinas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: optimización proactiva de infliximab
Optimización proactiva de infliximab utilizando un tablero farmacocinético
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infliximab
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Experimental: dosificación de infliximab estándar de atención
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infliximab
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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remisión clínica
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con remisión clínica sostenida sin corticosteroides (sin uso de CS desde la semana 14 a la 52) (CD: CDAI <150 en las semanas 14, 26, 52; UC: PRO2 ≤ 1 con un RBS = 0) y sin empeoramiento de la enfermedad
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52 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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remisión biológica
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con remisión biológica sostenida (hs-CRP <10 mg/L)
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52 semanas
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normalización de PCR-us
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con normalización de hs-CRP (disminución de ≥ 10 al inicio a < 10 mg/L)
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52 semanas
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cambio de hs-CRP desde el inicio
Periodo de tiempo: semana 14, semana 26 y semana 52
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Cambio de Hs-CRP desde el inicio
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semana 14, semana 26 y semana 52
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calprotectina fecal
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con normalización de la calprotectina fecal (disminución de >250 µg/g al inicio a ≤ 250 µg/g)
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52 semanas
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cambio de calprotectina fecal
Periodo de tiempo: 52 semanas
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cambio de calprotectina fecal desde el inicio
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52 semanas
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remisión clínica
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos en remisión clínica sin CS (CD: CDAI < 150; UC: PRO2 ≤ 1 con un RBS = 0) y sin uso de CS en los 6 meses anteriores)
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52 semanas
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remisión profunda
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos en remisión profunda (CD: CDAI < 150 y SES-CD ≤ 4, sin subpuntuación individual > 1; UC: PRO2 ≤ 1 con RBS = 0 y MES ≤ 1)
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52 semanas
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remisión biológica y endoscópica compuesta
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con remisión biológica compuesta (PCR-as < 10 mg/L) y endoscópica (CD: SES-CD ≤ 4; CU: MES ≤ 1)
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52 semanas
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remisión clínica sostenida sin CS
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con remisión clínica sostenida sin CS (CD: CDAI < 150; UC: PRO2 ≤ 1 con un RBS = 0) y sin uso de CS o necesidad de terapia de rescate desde la semana 14 hasta la semana 52)
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52 semanas
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no respondedores primarios
Periodo de tiempo: 14 semanas
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Proporción de sujetos que no responden primariamente (disminución de ≤ 70 puntos en la puntuación CDAI o falta de una reducción de ≥ 1 punto y 30% desde el inicio en PRO2 y una reducción de ≥ 1 punto en RBS o una RBS absoluta ≤ 1 para CU y al menos uno de: hs-CRP ≥10 mg/L, FC > 250 μg/g, o SES-CD > 4 o MES > 1 para CU, o empeoramiento de la enfermedad antes de la Semana 14)
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14 semanas
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remisión endoscópica
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con remisión endoscópica (SES-CD ≤ 4, sin subpuntuación individual > 1 para EC o MES ≤ 1 para CU)
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52 semanas
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respuesta endoscópica
Periodo de tiempo: 52 semanas
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Proporción de sujetos con una respuesta endoscópica (CD: ≥ 50 % de disminución con respecto a la puntuación SES-CD inicial; UC: ≥ 1 punto de disminución en MES)
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52 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Enfermedades del Colon
- Gastroenteritis
- Colitis
- Colitis Ulcerativa
- Enfermedad de Crohn
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Aminoácidos, péptidos y proteínas
- Proteínas
- Anticuerpos, monoclonal
- Anticuerpos
- Inmunoglobulinas
- Inmunoproteínas
- Proteínas de la sangre
- Globulinas séricas
- Globulinas
- Infliximab
Otros números de identificación del estudio
- 2021P000391
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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