Clorhidrato de propranolol y pembrolizumab para el tratamiento del cáncer urotelial metastásico o recurrente

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial recurrente o metastásico confirmado histológicamente (pelvis renal, uréter, vejiga o uretra), planificado para el tratamiento con pembrolizumab bajo una indicación aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) (enumerada a continuación) en las clínicas de oncología genitourinaria de la Universidad de Emory. Instituto del Cáncer Winship:

  • Primera línea: carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que no son elegibles para quimioterapia que contiene cisplatino y cuyos tumores expresan PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, o en pacientes que no son elegible para cualquier quimioterapia que contenga platino independientemente del estado de PD-L1
  • Segunda línea: carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico después de la progresión en quimioterapia basada en platino
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse como ≥ 10 mm (≥ 1 cm) en una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética imágenes (IRM)
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, dentro de los 28 días del día 1 del ciclo 1, a discreción del investigador
• Se desconocen los efectos de los fármacos del estudio en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de comenzar la terapia.

• FCBP y los hombres tratados o inscritos en este protocolo deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores)
• Finalización de todas las terapias previas (incluidas cirugía, radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia en investigación) para el tratamiento del cáncer ≥ 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio

• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase IIB o mejor

  • Los pacientes sin enfermedad cardíaca existente que aumenten el riesgo de complicaciones que den su consentimiento para el ensayo continuarán con la participación en el ensayo.
  • Los pacientes con enfermedad cardíaca existente que podría aumentar el riesgo de complicaciones serán derivados, a discreción del investigador, a un cardiooncólogo que sea coinvestigador en el ensayo (o cardiólogo general) para la optimización cardíaca antes de comenzar con propranolol.
• Esperanza de vida > 12 semanas según lo determinado por el investigador
• Voluntad y capacidad del sujeto para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, las pruebas de laboratorio especificadas en el protocolo, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Evidencia de un consentimiento informado firmado personalmente que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental de la terapia, alternativas, posibles riesgos e incomodidades, posibles beneficios y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1)
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación o un dispositivo en investigación dentro de los 21 días antes de la administración de la primera dosis de los medicamentos del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio
• Contraindicación para pembrolizumab según criterio del investigador
• Enfermedad actual no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, infarto de miocardio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio de la terapia del estudio; angina que requiere terapia; enfermedad vascular periférica sintomática; insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association; o hipertensión no controlada de grado ≥ 3 (presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg o presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg) a pesar de la terapia antihipertensiva
• Contraindicación para un bloqueador beta: afecciones cardíacas que aumentan significativamente el riesgo de complicaciones cardiopulmonares, como angina inestable, insuficiencia cardíaca no controlada, bradicardia sintomática y asma grave
• Uso actual de un betabloqueante oral o intravenoso (p. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, entre otros bloqueadores beta) con incapacidad para cambiar de manera segura a un agente que no sea bloqueador beta. El lavado para los usuarios actuales debe ser de al menos 14 días con un período de transición suficiente