Cloridrato de propranolol e pembrolizumabe para o tratamento de câncer urotelial metastático ou recorrente

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)

• Os pacientes devem ter carcinoma urotelial recorrente ou metastático confirmado histologicamente (pelve renal, ureter, bexiga ou uretra), planejado para tratamento com pembrolizumabe sob uma indicação aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) (listada abaixo) nas clínicas de oncologia geniturinária da Emory University Instituto de Câncer Winship:

  • Primeira linha: carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que não é elegível para quimioterapia contendo cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 (Pontuação Positiva Combinada [CPS] ≥ 10) conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, ou em pacientes que não são elegível para qualquer quimioterapia contendo platina, independentemente do status PD-L1
  • Segunda linha: carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático após progressão em quimioterapia à base de platina
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST, como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado como ≥ 10 mm (≥ 1 cm) na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética imagiologia (MRI)
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, dentro de 28 dias do ciclo 1 dia 1, a critério do investigador
• Os efeitos das drogas do estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes de iniciar a terapia

• FCBP e homens tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

  • Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Conclusão de todas as terapias anteriores (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia experimental) para o tratamento do câncer ≥ 4 semanas antes do início da terapia em estudo

• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe IIB ou melhor

  • Pacientes sem doença cardíaca existente que aumentam o risco de complicações que consentem no estudo prosseguirão com a participação no estudo
  • Pacientes com doença cardíaca existente que possa aumentar o risco de complicações serão encaminhados, a critério do investigador, a um cardio-oncologista que seja co-investigador no estudo (ou cardiologista geral) para otimização cardíaca antes de iniciar o propranolol
• Expectativa de vida > 12 semanas conforme determinado pelo investigador
• Vontade e capacidade do sujeito de cumprir as consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais especificados pelo protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o sujeito está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, riscos e desconfortos potenciais, benefícios potenciais e outros aspectos pertinentes da participação no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1)
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais ou um dispositivo experimental dentro de 21 dias antes da administração da primeira dose dos medicamentos do estudo
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo
• Contra-indicação para pembrolizumabe a critério do investigador
• Doença atual não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Doença cardiovascular significativa (por exemplo, infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial, tromboembolismo cerebrovascular) dentro de 3 meses antes do início da terapia do estudo; angina que requer terapia; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; ou hipertensão não controlada de grau ≥ 3 (pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg) apesar da terapia anti-hipertensiva
• Contraindicação para um betabloqueador: condições cardíacas que aumentam significativamente o risco de complicações cardiopulmonares, incluindo angina instável, insuficiência cardíaca descontrolada, bradicardia sintomática e asma grave
• Uso atual de um betabloqueador oral ou intravenoso (p. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, entre outros betabloqueadores) com incapacidade de mudar com segurança para um agente não betabloqueador. O washout para usuários atuais deve ser de pelo menos 14 dias com período de transição suficiente