Propranolol hydrochlorid a pembrolizumab pro léčbu recidivujícího nebo metastatického uroteliálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený recidivující nebo metastatický uroteliální karcinom (ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice), u kterého je plánována léčba pembrolizumabem v indikaci schválené Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (uvedena níže) na klinikách genitourinární onkologie Emory University Winship Cancer Institute:

  • První linie: lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom, kteří nejsou způsobilí pro chemoterapii obsahující cisplatinu a jejichž nádory exprimují PD-L1 (kombinované pozitivní skóre [CPS] ≥ 10), jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, nebo u pacientů, kteří nejsou způsobilé pro jakoukoli chemoterapii obsahující platinu bez ohledu na stav PD-L1
  • Druhá linie: lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom po progresi chemoterapie na bázi platiny
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená jako ≥ 10 mm (≥ 1 cm) na skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonanci zobrazování (MRI)
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně do 28 dnů od cyklu 1 den 1, podle uvážení zkoušejícího
• Účinky studovaných léků na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí mít žena ve fertilním věku (FCBP) před zahájením léčby negativní těhotenský test v séru nebo moči.

• FCBP a muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  • Žena v plodném věku (FCBP) je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Dokončení veškeré předchozí terapie (včetně chirurgického zákroku, radioterapie, chemoterapie, imunoterapie nebo výzkumné terapie) pro léčbu rakoviny ≥ 4 týdny před zahájením studijní terapie

• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy IIB nebo lepší

  • Pacienti bez existujícího srdečního onemocnění, které zvyšuje riziko komplikací, kteří souhlasí se studiem, budou pokračovat ve studii
  • Pacienti se stávajícím srdečním onemocněním, které by mohlo zvýšit riziko komplikací, budou podle uvážení zkoušejícího odesláni ke kardioonkologovi, který je spoluřešitelem ve studii (nebo všeobecnému kardiologovi), aby před zahájením léčby propranololem provedl optimalizaci srdce.
• Očekávaná délka života > 12 týdnů, jak určil zkoušející
• Ochota a schopnost subjektu dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie
• Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který naznačuje, že subjekt si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržovat, experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních rizicích a nepohodlí, potenciálních přínosech a dalších relevantní aspekty účasti na studiu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1)
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli další zkoumané látky nebo zkušební zařízení během 21 dnů před podáním první dávky studovaných léků
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako látky použité ve studii
• Kontraindikace pembrolizumabu dle uvážení zkoušejícího
• Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie
• Významné kardiovaskulární onemocnění (např. infarkt myokardu, arteriální tromboembolismus, cerebrovaskulární tromboembolismus) během 3 měsíců před zahájením studijní terapie; angina vyžadující léčbu; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association; nebo nekontrolovaná hypertenze stupně ≥ 3 (diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg nebo systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg) navzdory antihypertenzní léčbě
• Kontraindikace betablokátoru: srdeční stavy, které významně zvyšují riziko kardiopulmonálních komplikací, včetně nestabilní anginy pectoris, nekontrolovaného srdečního selhání, symptomatické bradykardie a těžkého astmatu
• Současné užívání perorálního nebo intravenózního betablokátoru (např. atenolol, bisoprolol, karvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, mimo jiné betablokátory) s neschopností bezpečně přejít na nebetablokátor. Výplach pro současné uživatele by měl být alespoň 14 dní s dostatečným přechodným obdobím