Propranololhydrochlorid og Pembrolizumab til behandling af tilbagevendende eller metastatisk urotelkræft

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)

• Patienter skal have histologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk urothelial carcinom (nyrebækken, urinleder, blære eller urinrør), planlagt til behandling med pembrolizumab under en Food and Drug Administration (FDA) godkendt indikation (angivet nedenfor) på de genitourinære onkologiske klinikker på Emory University's Winship Cancer Institute:

  • Første linje: lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom, som ikke er berettiget til cisplatin-holdig kemoterapi, og hvis tumorer udtrykker PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 10) som bestemt af en FDA-godkendt test, eller hos patienter, der ikke er kvalificeret til enhver platinholdig kemoterapi uanset PD-L1-status
  • Anden linje: lokalt fremskreden eller metastatisk urothelial carcinom efter progression på platinbaseret kemoterapi
• Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST-kriterier som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres som ≥ 10 mm (≥ 1 cm) på computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonans billeddannelse (MRI)
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion inden for 28 dage efter cyklus 1 dag 1 efter investigatorens skøn
• Virkningerne af undersøgelseslægemidler på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) have en negativ serum- eller uringraviditetstest, før behandlingen påbegyndes

• FCBP og mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 3 måneder efter afslutning af studielægemidlets administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Afslutning af al tidligere behandling (inklusive kirurgi, strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller forsøgsbehandling) til behandling af cancer ≥ 4 uger før start af studieterapi

• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse IIB eller bedre

  • Patienter uden eksisterende hjertesygdom, der øger risikoen for komplikationer, som giver samtykke til forsøget, vil fortsætte med forsøgsdeltagelse
  • Patienter med eksisterende hjertesygdomme, der kan øge risikoen for komplikationer, vil efter investigator blive henvist til en kardioonkolog, som er co-investigator i forsøget (eller generel kardiolog) med henblik på hjerteoptimering før start af propranolol
• Forventet levetid > 12 uger som bestemt af investigator
• Forsøgspersonens vilje og evne til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner
• Bevis på et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at forsøgspersonen er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle risici og gener, potentielle fordele og andre relevante aspekter af studiedeltagelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere (dvs. har resterende toksicitet > grad 1)
• Patienter, der får andre forsøgsmidler eller et forsøgsudstyr inden for 21 dage før administration af første dosis af undersøgelseslægemidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som de midler, der blev brugt i undersøgelsen
• Kontraindikation til pembrolizumab efter investigator skøn
• Ukontrolleret nuværende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli, cerebrovaskulær tromboemboli) inden for 3 måneder før start af studieterapi; angina, der kræver terapi; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; eller ukontrolleret grad ≥ 3 hypertension (diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg eller systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg) på trods af antihypertensiv behandling
• Kontraindikation til en betablokker: hjertesygdomme, der markant øger risikoen for kardiopulmonale komplikationer, herunder ustabil angina, ukontrolleret hjertesvigt, symptomatisk bradykardi og svær astma
• Nuværende brug af en oral eller intravenøs betablokker (f. atenolol, bisoprolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, nadolol, sotalol, blandt andre betablokkere) med manglende evne til sikkert at skifte til et ikke-betablokkermiddel. Udvaskningen for nuværende brugere bør være mindst 14 dage med tilstrækkelig overgangsperiode