Evaluación de biomarcadores modificables para la predicción de la respuesta y la toxicidad de la inmunoterapia

Criterios de inclusión:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso en estadio IV confirmado histológica o citológicamente (incluye enfermedad en estadio M1a, M1b y la séptima edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC). Los pacientes con enfermedad T4NX (etapa IIIB) con nódulo en el lóbulo pulmonar ipsilateral son elegibles si no son candidatos para quimioterapia y radiación combinadas.
• El tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina de un procedimiento realizado dentro de los 6 meses anteriores al registro está disponible para su envío después del registro. Tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina dentro de los seis meses posteriores a la aleatorización disponible para el análisis.
• Puntuación de proporción tumoral (TPS) de expresión de PD-L1 >= 1 % en células tumorales, utilizando la prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de MERCK realizada por los laboratorios locales en las instituciones participantes.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o no medible según la guía revisada de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (versión 1.1). Solo se permite la presencia de líquido pleural maligno como elegibilidad para el estudio.
• Edad >=18 años.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Se debe recomendar encarecidamente a las mujeres en edad fértil y a los hombres sexualmente activos que utilicen un método anticonceptivo aceptado y eficaz o que se abstengan de tener relaciones sexuales durante su participación en el estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)
• Plaquetas >= 100 000/mm^3 (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)

• Tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) = < 1,5 (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)

  • O si el paciente está en anticoagulación terapéutica, PT/INR =< 3,0
• Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < límite superior institucional de la normalidad (ULN) O, si el paciente recibe anticoagulación terapéutica, el PTT debe ser = < 1,5 x ULN (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)
• Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)
• Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) <5 veces el límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)
• Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) <5 veces el límite superior del ULN normal (dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización)
• Aclaramiento de creatinina calculado >= 45ml/min para ser elegible para recibir pemetrexed (dentro de los 14 días previos a la aleatorización).
• Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior institucional de creatinina sérica normal (LSN) (dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes NO deben haber recibido lo siguiente:

  • Quimioterapia o inmunoterapia sistémica previa para NSCLC metastásico avanzado. Los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control anteriores para el cáncer de pulmón no son elegibles. Quimioterapia para enfermedad no metastásica (p. terapia adyuvante) si han transcurrido al menos 6 meses desde la quimioterapia previa y el registro. Terapia local, p. la radiación paliativa, está permitida siempre que haya pasado un período de 14 días desde su finalización.
• Se permitirá el metotrexato (MTX) administrado en dosis bajas para afecciones no malignas con la última dosis al menos 14 días antes de la fecha de registro. Se considerarán otros quimioterapéuticos de dosis baja para afecciones no malignas, pero se requiere la revisión por parte del presidente del estudio.
• Se excluyen los pacientes con mutaciones conocidas de EGFR (excepto la inserción en el exón 20), mutación BRAF (V600) o translocaciones ALK o ROS1 que pueden tratarse con inhibidores orales de la tirosina quinasa.
• Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas o asintomáticas son elegibles si no toman esteroides durante al menos 14 días. Los anticonvulsivos están permitidos.
• Se excluyen los pacientes con malignidad activa en los últimos 2 años (cáncer de piel de células basales o de células escamosas adecuadamente tratado, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del cual el paciente ha estado libre de enfermedad durante cinco años son elegibles).
• Los pacientes no deben tener enfermedad pulmonar intersticial preexistente y clínicamente activa conocida.
• Los pacientes no deben tener trastornos gastrointestinales significativos con diarrea como síntoma principal (p. enfermedad de Crohn, malabsorción, etc.)
• Los pacientes no deben tener antecedentes de enfermedades autoinmunes que requieran un tratamiento sistémico continuo o intermitente.
• Los pacientes no deben tener antecedentes de anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, clasificación 3 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable o arritmia mal controlada, o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Los pacientes no deben tener ninguna otra enfermedad grave concomitante o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, comprometa la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
• Los pacientes no deben planear recibir ningún otro agente en investigación durante el curso de la terapia.

• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando debido al daño potencial al feto o al bebé debido a la quimioterapia citotóxica y al riesgo desconocido de pembrolizumab.

  • Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de las 2 semanas anteriores al registro para descartar el embarazo.
  • Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple con los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).