Ocena modyfikowalnych biomarkerów do przewidywania odpowiedzi i toksyczności immunoterapii

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) w IV stadium zaawansowania (obejmuje stadium M1a, M1b i wydanie 7 Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Pacjenci z chorobą T4NX (stadium IIIB) z guzkiem w płacie płucnym po tej samej stronie kwalifikują się, jeśli nie są kandydatami do skojarzonej chemioterapii i radioterapii.
• Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie tkanka guza z zabiegu wykonanego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją jest dostępna do przedłożenia po rejestracji. Tkanka nowotworowa utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie w ciągu sześciu miesięcy od randomizacji dostępna do analizy.
• Wskaźnik proporcji guza (TPS) ekspresji PD-L1 >= 1% w komórkach nowotworowych, przy użyciu testu zatwierdzonego przez MERCK Food and Drug Administration (FDA), przeprowadzonego przez lokalne laboratoria w uczestniczących instytucjach.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę zgodnie z poprawionymi wytycznymi RECIST (wersja 1.1) w zakresie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych. Obecność samego złośliwego płynu opłucnowego jest dopuszczalna jako kwalifikacja do badania.
• Wiek >=18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom aktywnym seksualnie należy zdecydowanie zalecić stosowanie zaakceptowanej i skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (w ciągu 14 dni od randomizacji)
• Płytki >= 100 000/mm^3 (w ciągu 14 dni od randomizacji)

• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 (w ciągu 14 dni od randomizacji)

  • Lub jeśli pacjent przyjmuje terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, PT/INR =< 3,0
• Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< górna granica normy (GGN) w danej placówce LUB, jeśli pacjent przyjmuje terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, PTT musi wynosić =< 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni od randomizacji)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl (w ciągu 14 dni od randomizacji)
• Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) < 5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni od randomizacji)
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy (aminotransferaza alaninowa [ALT]) < 5 x górna granica normy GGN (w ciągu 14 dni od randomizacji)
• Obliczony klirens kreatyniny >= 45 ml/min kwalifikuje do otrzymania pemetreksedu (w ciągu 14 dni przed randomizacją).
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) kreatyniny w surowicy (w ciągu 14 dni przed randomizacją)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci NIE mogą otrzymać:

  • Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia lub immunoterapia zaawansowanego NSCLC z przerzutami. Pacjenci leczeni wcześniejszymi inhibitorami punktów kontrolnych raka płuc nie kwalifikują się. Chemioterapia choroby bez przerzutów (np. leczenie adjuwantowe) jest dopuszczalne, jeżeli od wcześniejszej chemioterapii i rejestracji upłynęło co najmniej 6 miesięcy. Terapia miejscowa, np. radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​o ile od jej zakończenia upłynął okres 14 dni.
• Metotreksat (MTX) podawany w małych dawkach w stanach niezłośliwych z ostatnią dawką co najmniej 14 dni przed datą rejestracji będzie dozwolony. Rozważone zostaną inne niskodawkowe chemioterapeutyki stosowane w stanach niezłośliwych, ale wymagana jest ocena kierownika badania.
• Pacjenci ze znanymi mutacjami EGFR (z wyjątkiem insercji eksonu 20), mutacjami BRAF (V600) lub translokacjami ALK lub ROS1, którzy mogą być leczeni doustnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej, są wykluczeni.
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu są wykluczeni. Pacjenci z leczonymi lub bezobjawowymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli nie stosują sterydów przez co najmniej 14 dni. Dozwolone są leki przeciwdrgawkowe.
• Wykluczeni są pacjenci z czynną chorobą nowotworową w ciągu ostatnich 2 lat (odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ, odpowiednio leczony rak stopnia I lub II, po którym pacjentka jest obecnie w całkowitej remisji lub jakikolwiek inny nowotwór, z którego pacjent jest wolny od choroby od pięciu lat).
• Pacjenci nie mogą mieć znanej wcześniej i klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
• U pacjentów nie mogą występować istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, zespół złego wchłaniania itp.)
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie choroby autoimmunologicznej wymagającej ciągłego lub przerywanego leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci nie mogą mieć w wywiadzie klinicznie istotnych nieprawidłowości sercowo-naczyniowych, takich jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca w klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) 3, niestabilna dławica piersiowa lub źle kontrolowana arytmia lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na żadną inną współistniejącą poważną chorobę lub dysfunkcję układu narządów, która w opinii badacza zagrażałaby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócałaby ocenę bezpieczeństwa badanego leku.
• W trakcie terapii pacjentom nie wolno planować przyjmowania żadnych innych badanych leków.

• Kobietom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne szkodliwe działanie chemioterapii cytotoksycznej na płód lub niemowlę oraz nieznane ryzyko związane ze stosowaniem pembrolizumabu.

  • Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi lub moczu w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, aby wykluczyć ciążę.
  • Kobietą zdolną do zajścia w ciążę jest każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej i tego, czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 2) nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy).