Hodnocení modifikovatelných biomarkerů pro predikci odpovědi na imunoterapii a toxicity

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzené stadium IV neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) (zahrnuje onemocnění ve stádiu M1a, M1b a American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. vydání. Pacienti s onemocněním T4NX (stadium IIIB) s uzlem v ipsilaterálním plicním laloku jsou způsobilí, pokud nejsou kandidáty na kombinovanou chemoterapii a ozařování.
• Nádorová tkáň fixovaná ve formalínu zalitá v parafínu z procedury provedené do 6 měsíců před registrací je k dispozici pro předložení po registraci. Nádorová tkáň fixovaná ve formalínu zalitá v parafínu během šesti měsíců od randomizace dostupná pro analýzu.
• Skóre exprese nádoru PD-L1 (TPS) >= 1 % v nádorových buňkách za použití testu schváleného MERCK Food and Drug Administration (FDA) provedeného místními laboratořemi zúčastněných institucí.
• Pacienti musí mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle revidované směrnice Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (verze 1.1). Samotná přítomnost maligní pleurální tekutiny je povolena jako způsobilost ke studii.
• Věk >=18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Ženám ve fertilním věku a sexuálně aktivním mužům se musí důrazně doporučit, aby po dobu své účasti ve studii používaly uznávanou a účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržely pohlavního styku.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (do 14 dnů od randomizace)
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3 (do 14 dnů od randomizace)

• Protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5 (do 14 dnů od randomizace)

  • Nebo pokud je pacient na terapeutické antikoagulaci, PT/INR = < 3,0
• Parciální tromboplastinový čas (PTT) =< ústavní horní hranice normálu (ULN) NEBO, pokud je pacient na terapeutické antikoagulaci, PTT musí být =< 1,5 x ULN (do 14 dnů od randomizace)
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl (do 14 dnů od randomizace)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) < 5násobek horní hranice normy (ULN) (do 14 dnů od randomizace)
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) < 5násobek horní hranice normální hodnoty ULN (do 14 dnů od randomizace)
• Vypočtená clearance kreatininu >= 45 ml/min, aby bylo možné dostávat pemetrexed (během 14 dnů před randomizací).
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) sérového kreatininu (během 14 dnů před randomizací)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti NESMÍ obdržet následující:

  • Předchozí systémová chemoterapie nebo imunoterapie pokročilého metastatického NSCLC. Pacienti léčení jakýmkoliv předchozím inhibitorem kontrolního bodu pro rakovinu plic nejsou způsobilí. Chemoterapie u nemetastatických onemocnění (např. adjuvantní terapie) je povolena, pokud od předchozí chemoterapie a registrace uplynulo alespoň 6 měsíců. Lokální terapie, např. paliativní záření, je povoleno, pokud od dokončení uplynulo 14 dní.
• Methotrexát (MTX) podávaný v nízkých dávkách u nemaligních onemocnění s poslední dávkou nejméně 14 dní před datem registrace bude povolen. Budou zvažována jiná nízkodávková chemoterapeutika pro nemaligní onemocnění, ale je vyžadována kontrola vedoucím studie.
• Pacient se známými mutacemi EGFR (kromě inzerce exonu 20), mutací BRAF (V600) nebo translokacemi ALK nebo ROS1, které lze léčit perorálními inhibitory tyrozinkinázy, je vyloučen.
• Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami jsou vyloučeni. Pacienti s léčenými nebo asymptomatickými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud neužívají steroidy po dobu alespoň 14 dnů. Antikonvulziva jsou povolena.
• Pacienti s aktivní malignitou během posledních 2 let jsou vyloučeni (adekvátně léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku, adekvátně léčený karcinom stadia I nebo II, ze kterého je pacient v současné době v úplné remisi, nebo jakýkoli jiný karcinom, z něhož pacient je po dobu pěti let bez onemocnění).
• Pacienti nesmí mít známou již existující a klinicky aktivní intersticiální plicní chorobu.
• Pacienti nesmí mít významné gastrointestinální poruchy s průjmem jako hlavním příznakem (např. Crohnova choroba, malabsorpce atd.)
• Pacienti nesmí mít v anamnéze autoimunitní stav vyžadující pokračující nebo intermitentní systémovou léčbu.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze klinicky relevantní kardiovaskulární abnormality, jako je nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání klasifikace 3 podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris nebo špatně kontrolovaná arytmie nebo infarkt myokardu během 6 měsíců.
• Pacienti nesmí mít žádné další souběžné závažné onemocnění nebo dysfunkci orgánového systému, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost pacienta nebo narušily hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
• Pacienti nesmí v průběhu léčby plánovat, že budou dostávat jiné hodnocené látky.

• Ženy nesmějí být těhotné nebo kojit kvůli možnému poškození plodu nebo kojence cytotoxickou chemoterapií a neznámému riziku pembrolizumabu.

  • Všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 2 týdnů před registrací, aby se vyloučilo těhotenství.
  • Žena ve fertilním věku je každá žena, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda podstoupila podvázání vejcovodů, která splňuje následující kritéria: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).