Prueba de combinación de erdafitinib y enfortumab vedotin en cáncer de vejiga metastásico después del tratamiento con quimioterapia e inmunoterapia

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma urotelial localmente avanzado documentado histológica o citológicamente (T4b, cualquier N; o cualquier T, N 2-3) o metastásico (M1, estadio IV; o recurrencia metastásica después del tratamiento locorregional) (incluyendo pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria). , uretra). Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante

• Pacientes que tuvieron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con al menos un régimen que contiene platino (p. ej., gemcitabina y cisplatino [GC], metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino [MVAC], carboplatino y gemcitabina [Carbo-Gem]) y un sistema inmunitario inhibidor del punto de control (inhibidor de PD-1/PD-L1 que incluye, entre otros, atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab y nivolumab)

  • Recibió un régimen de primera línea que contiene platino en el entorno metastásico o para enfermedad localmente avanzada inoperable
  • O recibió terapia neo/adyuvante que contiene platino para la CU invasiva muscular localizada, con recurrencia/progresión = < 12 meses después de completar la terapia
  • Son elegibles los pacientes que recibieron terapia con inhibidores del punto de control inmunitario en el entorno neoadyuvante/adyuvante y que tuvieron enfermedad recurrente o progresiva durante la terapia o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la terapia. Este criterio no se aplica si el inhibidor del punto de control está contraindicado
• Pacientes con carcinoma urotelial metastásico que no son elegibles para cisplatino y progresaron con el inhibidor del punto de control inmunitario inicial; o la terapia inhibidora del punto de control inmunitario no elegible/rechazada será elegible para este ensayo
• Los pacientes que recibieron un conjugado de fármaco de anticuerpos anterior, como sacituzumab govitecan, pueden
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, tal como se define en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. Las lesiones previamente irradiadas no pueden contarse como lesiones diana a menos que se haya demostrado progresión de la lesión desde la radioterapia y no haya otras lesiones disponibles para seleccionarlas como lesiones diana.
• Los pacientes deben tener alteraciones activadoras de FGFR2/3 identificadas mediante un perfil de ctDNA de plasma o tejido tumoral utilizando una plataforma acreditada por el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) certificada por la Ley de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)

• Edad >= 18 años, por capacidad para cumplir con el protocolo

  • Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de erdafitinib en combinación con enfortumab vedotin en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 14 días previos al comienzo del tratamiento de prueba)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento de prueba)
• Depuración de creatina (CrCl) medida o calculada >= 30 ml/min (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de la creatinina CrCl) (dentro de los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (límite superior normal institucional) O bilirrubina directa =< ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 x ULN (dentro de los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN institucional (=< 5 x ULN para sujetos con metástasis hepática) (dentro de 14 días antes de comenzar el tratamiento de prueba)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión (las metástasis del SNC han sido clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la selección y las exploraciones iniciales no muestran evidencia de progresión). metástasis nueva o agrandada)

• Los pacientes con antecedentes de cáncer de próstata (T2NXMX o inferior con puntuación de Gleason = < 7) tratados con intención definitiva (quirúrgicamente o con radioterapia) al menos 1 año antes del ingreso al estudio son elegibles, siempre que se considere que el sujeto no tiene cáncer de próstata. y se cumplen los siguientes criterios:

  • Los pacientes que se han sometido a una prostatectomía radical deben tener un antígeno prostático específico (PSA) indetectable durante > 1 año y en la selección
  • Los pacientes que han recibido radiación deben tener un tiempo de duplicación de PSA > 1 año (basado en al menos 3 valores determinados con > 1 mes de diferencia) y un valor de PSA total que no cumpla con los criterios de Phoenix para recurrencia bioquímica (es decir, < 2,0 ng/mL por encima de nadir)
  • Los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo no tratado (puntaje de Gleason = < 6) en vigilancia activa con tiempo de duplicación de PSA > 1 año (basado en al menos 3 valores determinados con > 1 mes de diferencia) también son elegibles
• Pacientes que se hayan sometido a un examen oftalmológico y no tengan una enfermedad ocular activa que pueda aumentar el riesgo de toxicidad ocular.
• Se desconocen los efectos de erdafitinib y enfortumab vedotin en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los inhibidores de FGFR y los agentes conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio. , durante la duración de la participación en el estudio y 3 meses después de completar la administración de erdafitinib y enfortumab vedotina. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 5 meses después de completar la administración de erdafitinib y enfortumab vedotin.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia o tratamiento con un agente anticancerígeno en investigación dentro de las 2 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena anterior (incluida la neuropatía motora o sensorial en curso de grado 2 o superior) (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1 o regresaron a la línea base) con la excepción de la alopecia
• Pacientes que hayan recibido previamente enfortumab vedotin u otros ADC basados ​​en MMAE
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de FGFR
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a erdafitinib y enfortumab vedotin
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Pacientes con antecedentes de cualquier anomalía corneal o retiniana que pueda aumentar el riesgo de toxicidad ocular
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas y que actualmente reciben tratamiento antimicrobiano sistémico para una infección activa (viral, bacteriana o fúngica) al momento de iniciar el tratamiento. Se permite la profilaxis antimicrobiana de rutina.
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Sujetos que hayan recibido radioterapia en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Pacientes con diabetes no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) >= 8 % o HbA1c de 7 % a < 8 % con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera
• Sujetos que hayan recibido una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. El sujeto debe haberse recuperado adecuadamente de las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Sujetos que han recibido un alotrasplante previo de células madre o de órganos sólidos
• Tiene un nivel persistente de fosfato > ULN durante la selección (dentro de los 14 días de tratamiento y antes del día 1 del ciclo 1) y a pesar del tratamiento médico

• Tiene antecedentes o enfermedad cardiovascular actual no controlada, que incluye:

  • Angina inestable, infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva conocida de clase II-IV en los 12 meses anteriores; accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores
  • Cualquiera de los siguientes: taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes, paro cardíaco, bloqueo cardíaco de segundo grado Mobitz II o bloqueo cardíaco de tercer grado; presencia conocida de miocardiopatía dilatada, hipertrófica o restrictiva
  • Prolongación del intervalo QTc confirmada por evaluación por triplicado en la selección (Fridericia; QTc > 480 milisegundos)
• Sujetos con antecedentes de otra neoplasia maligna invasiva dentro de los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada. Se permiten sujetos con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo (si se realizó una resección completa).