Prüfung der Kombination Erdafitinib und Enfortumab Vedotin bei metastasiertem Blasenkrebs nach Behandlung mit Chemotherapie und Immuntherapie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes (T4b, beliebiges N; oder beliebiges T, N 2-3) oder metastasiertes (M1, Stadium IV; oder metastasiertes Rezidiv nach lokoregionärer Behandlung) Urothelkarzinom (einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase) haben , Harnröhre). Patienten mit gemischten Histologien müssen ein dominantes Übergangszellmuster aufweisen

• Patienten mit Krankheitsprogression während oder nach der Behandlung mit mindestens einem platinhaltigen Regime (z. B. Gemcitabin und Cisplatin [GC], Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin [MVAC], Carboplatin und Gemcitabin [Carbo-Gem]) und einer Immuntherapie Checkpoint-Inhibitor (PD-1/PD-L1-Inhibitor einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Atezolizumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Avelumab und Nivolumab)

  • Erhielt eine platinhaltige Erstlinientherapie im metastasierten Setting oder bei inoperabler lokal fortgeschrittener Erkrankung
  • Oder erhielt eine neo/adjuvante platinhaltige Therapie für lokalisierte muskelinvasive CU mit Rezidiv/Progression = < 12 Monate nach Abschluss der Therapie
  • Patienten, die eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie im neoadjuvanten/adjuvanten Setting erhalten haben und entweder während der Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Therapie rezidivierende oder fortschreitende Erkrankungen hatten, sind teilnahmeberechtigt. Dieses Kriterium gilt nicht, wenn der Checkpoint-Inhibitor kontraindiziert ist
• Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die für Cisplatin nicht geeignet sind und bei denen eine Krankheitsprogression unter Upfront-Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgetreten ist; oder eine ungeeignete/abgelehnte Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ist für diese Studie geeignet
• Patienten, die zuvor ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat wie Sacituzumab Govitecan erhalten haben, sind zugelassen
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v)1.1 definiert. Zuvor bestrahlte Läsionen können nicht als Zielläsionen gezählt werden, es sei denn, es wurde eine Progression der Läsion seit der Strahlentherapie nachgewiesen und es stehen keine anderen Läsionen zur Auswahl als Zielläsionen zur Verfügung
• Patienten müssen FGFR2/3-aktivierende Veränderungen aufweisen, die durch Tumorgewebe- oder Plasma-ctDNA-Profilierung unter Verwendung einer vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten, vom College of American Pathologists (CAP) akkreditierten Plattform identifiziert wurden

• Alter >= 18 Jahre, für die Fähigkeit, das Protokoll einzuhalten

  • Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Erdafitinib in Kombination mit Enfortumab Vedotin bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Gemessene oder berechnete Kreatin-Clearance (CrCl) >= 30 ml/min (anstelle von Kreatinin-CrCl kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden) (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (institutionelle Obergrenze des Normalwerts) ODER direktes Bilirubin = < ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution (= < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen) (innerhalb von 14 Tage vor Beginn der Probebehandlung)
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei einer gegebenenfalls angezeigten Suppressionstherapie nicht nachweisbar sein
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben
• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn die Nachsorge-Bildgebung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt (ZNS-Metastasen waren mindestens 4 Wochen vor dem Screening klinisch stabil und Ausgangsscans zeigen keine Anzeichen einer Progression). neue oder vergrößerte Metastasen)

• Patienten mit Prostatakrebs in der Vorgeschichte (T2NXMX oder niedriger mit Gleason-Score = < 7), die mindestens 1 Jahr vor Studieneintritt mit definitiver Absicht (operativ oder mit Strahlentherapie) behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, dass der Proband als frei von Prostatakrebs gilt und folgende Kriterien erfüllt sind:

  • Patienten, die sich einer radikalen Prostatektomie unterzogen haben, müssen seit > 1 Jahr und beim Screening kein prostataspezifisches Antigen (PSA) nachweisbar haben
  • Patienten, die sich einer Bestrahlung unterzogen haben, müssen eine PSA-Verdopplungszeit > 1 Jahr (basierend auf mindestens 3 ermittelten Werten im Abstand von > 1 Monat) und einen Gesamt-PSA-Wert aufweisen, der die Phoenix-Kriterien für ein biochemisches Wiederauftreten nicht erfüllt (d. h. < 2,0 ng/ml oben). Nadir)
  • Patienten mit unbehandeltem Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (Gleason-Score = < 6) unter aktiver Überwachung mit einer PSA-Verdoppelungszeit von > 1 Jahr (basierend auf mindestens 3 Werten, die im Abstand von > 1 Monat bestimmt wurden) sind ebenfalls geeignet
• Patienten, die sich einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen haben und keine aktive Augenerkrankung haben, die wahrscheinlich das Risiko einer Augentoxizität erhöht
• Die Wirkungen von Erdafitinib und Enfortumab Vedotin auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil FGFR-Hemmer und humanisierte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Studie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen , für die Dauer der Studienteilnahme und 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Erdafitinib und Enfortumab Vedotin. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 5 Monate nach Abschluss der Verabreichung von Erdafitinib und Enfortumab Vedotin eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Aufnahme der Studie eine Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Immuntherapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von Nebenwirkungen aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie (einschließlich anhaltender sensorischer oder motorischer Neuropathie Grad 2 oder höher) erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen oder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind), mit Ausnahme von Alopezie
• Patienten, die zuvor Enfortumab Vedotin oder andere MMAE-basierte ADCs erhalten haben
• Patienten, die zuvor mit einem FGFR-Inhibitor behandelt wurden
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Erdafitinib und Enfortumab Vedotin zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhaut- oder Netzhautanomalien, die wahrscheinlich das Risiko einer Augentoxizität erhöhen
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns derzeit eine systemische antimikrobielle Behandlung wegen einer aktiven Infektion (viral, bakteriell oder durch Pilze) erhalten. Eine routinemäßige antimikrobielle Prophylaxe ist zulässig
• Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine Strahlentherapie erhalten haben. Der Proband muss sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität der Intervention erholt haben
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) >= 8 % oder HbA1c 7 % bis < 8 % mit assoziierten Diabetessymptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Behandlung einer größeren Operation unterzogen haben. Der Proband muss sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Probanden, die zuvor eine allogene Stammzellen- oder solide Organtransplantation erhalten haben
• Hat einen anhaltenden Phosphatspiegel > ULN während des Screenings (innerhalb von 14 Tagen nach der Behandlung und vor Zyklus 1 Tag 1) und trotz medizinischer Behandlung

• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich:

  • Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt oder bekannte dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse II-IV innerhalb der letzten 12 Monate; Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der letzten 3 Monate
  • Eines der folgenden: anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes, Herzstillstand, Mobitz-II-Herzblock zweiten Grades oder dritten Grades; bekanntes Vorliegen einer dilatativen, hypertrophen oder restriktiven Kardiomyopathie
  • QTc-Verlängerung, bestätigt durch dreifache Bewertung beim Screening (Fridericia; QTc > 480 Millisekunden)
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer anderen invasiven Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Anzeichen einer Resterkrankung einer zuvor diagnostizierten Malignität. Probanden mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art (wenn eine vollständige Resektion durchgeführt wurde) sind erlaubt