Тестирование комбинации эрдафитиниба и энфортумаба ведотина при метастатическом раке мочевого пузыря после лечения химиотерапией и иммунотерапией

Критерии включения:

• У пациентов должна быть подтверждена гистологически или цитологически местно-распространенная (T4b, любая N; или любая T, N 2-3) или метастатическая (M1, стадия IV или метастатический рецидив после локально-регионарного лечения) уротелиальная карцинома (включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь). , уретра). Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий паттерн переходных клеток.

• Пациенты с прогрессированием заболевания во время или после лечения по крайней мере одной платиносодержащей схемой (например, гемцитабин и цисплатин [GC], метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин [MVAC], карбоплатин и гемцитабин [Carbo-Gem]) и иммунодефицитными состояниями. ингибитор контрольной точки (ингибитор PD-1/PD-L1, включая, помимо прочего: атезолизумаб, пембролизумаб, дурвалумаб, авелумаб и ниволумаб)

  • Получал платиносодержащий режим первой линии при метастазах или при неоперабельном местно-распространенном заболевании.
  • Или получали нео/адъювантную платиносодержащую терапию по поводу локализованного мышечно-инвазивного язвенного колита с рецидивом/прогрессированием <12 месяцев после завершения терапии
  • Пациенты, получавшие терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа в рамках неоадъювантной/адъювантной терапии и у которых было рецидивирующее или прогрессирующее заболевание либо во время терапии, либо в течение 12 месяцев после завершения терапии, имеют право на участие. Этот критерий не применяется, если ингибитор контрольной точки противопоказан.
• Пациенты с метастатической уротелиальной карциномой, которые не подходят для лечения цисплатином и прогрессируют на предварительном ингибиторе иммунных контрольных точек; или неприемлемая/отказная терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа будет допущена к участию в этом испытании
• Пациенты, ранее получавшие конъюгаты антител с лекарственными средствами, такие как сацитузумаб говитекан, допускаются.
• У пациентов должно быть измеримое заболевание, как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1. Ранее облученные поражения не могут считаться целевыми поражениями, если не было продемонстрировано прогрессирование поражения после лучевой терапии, и нет других поражений, доступных для выбора в качестве целевых поражений.
• Пациенты должны иметь активирующие FGFR2/3 изменения, выявленные с помощью профилирования опухолевой ткани или плазмы цДНК с использованием платформы, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA) и аккредитованной Колледжем американских патологов (CAP).

• Возраст >= 18 лет, для способности соблюдать протокол

  • Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении эрдафитиниба в комбинации с энфортумабом ведотином у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 14 дней до начала пробного лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 14 дней до начала пробного лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 14 дней до начала пробного лечения)
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатина (КК) >= 30 мл/мин (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо КК креатинина) (в течение 14 дней до начала пробного лечения)
• Общий билирубин = < 1,5 x ULN (верхняя граница нормы в учреждении) ИЛИ прямой билирубин = < ULN для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 x ULN (в течение 14 дней до начала пробного лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения (= < 5 x ВГН для пациентов с метастазами в печень) (в пределах 14 дней до начала пробного лечения)
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования (метастазы в ЦНС были клинически стабильны в течение по крайней мере 4 недель до скрининга, а исходное сканирование не показывает признаков прогрессирования). новые или увеличенные метастазы)

• Пациенты с раком предстательной железы в анамнезе (T2NXMX или ниже с оценкой по Глисону = < 7), пролеченные с определенным намерением (хирургическим путем или с помощью лучевой терапии) по крайней мере за 1 год до включения в исследование, имеют право на участие, при условии, что субъект считается свободным от рака предстательной железы. и выполняются следующие критерии:

  • Пациенты, перенесшие радикальную простатэктомию, должны иметь неопределяемый простатспецифический антиген (ПСА) в течение > 1 года и при скрининге.
  • Пациенты, перенесшие лучевую терапию, должны иметь время удвоения ПСА > 1 года (на основе не менее 3 значений, определенных с интервалом > 1 месяца) и общий уровень ПСА, не соответствующий критериям биохимического рецидива Феникса (т. е. < 2,0 нг/мл выше надир)
  • Пациенты с нелеченым раком предстательной железы низкого риска (оценка по шкале Глисона < 6), находящиеся под активным наблюдением, со временем удвоения ПСА > 1 года (на основе не менее 3 значений, определенных с интервалом > 1 месяца) также имеют право на участие.
• Пациенты, прошедшие офтальмологическое обследование и не имеющие активного заболевания глаз, которое могло бы увеличить риск глазной токсичности.
• Влияние эрдафитиниба и энфортумаба ведотина на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы FGFR и гуманизированные конъюгаты антител с лекарственными средствами (ADC) обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование. , на время участия в исследовании и через 3 месяца после завершения приема эрдафитиниба и энфортумаба ведотина. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватных методов контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 5 месяцев после завершения приема эрдафитиниба и энфортумаба ведотина.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию или лечение исследуемым противоопухолевым агентом в течение 2 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (включая текущую сенсорную или моторную невропатию 2 степени или выше) (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени или вернулись к исходному уровню), за исключением алопеции.
• Пациенты, которые ранее получали энфортумаб ведотин или другие ADC на основе MMAE
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором FGFR
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эрдафитинибом и энфортумабом ведотином.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A, не подходят. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Пациенты с любыми аномалиями роговицы или сетчатки в анамнезе, которые могут увеличить риск глазной токсичности.
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, которые в настоящее время получают системную противомикробную терапию по поводу активной инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой) на момент начала лечения. Разрешена рутинная антимикробная профилактика.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Субъекты, получившие лучевую терапию в течение 2 недель до начала лечения. Субъект должен адекватно оправиться от токсичности в результате вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с неконтролируемым диабетом. Неконтролируемый диабет определяется как гемоглобин A1c (HbA1c) >= 8% или HbA1c от 7% до <8% с сопутствующими симптомами диабета (полиурия или полидипсия), которые не объясняются иначе.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 4 недель до начала лечения. Субъект должен адекватно оправиться от осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
• Субъекты, которые ранее получили трансплантацию аллогенных стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Имеет постоянный уровень фосфатов > ВГН во время скрининга (в течение 14 дней после лечения и до первого дня цикла) и несмотря на медикаментозное лечение

• Имеет историю или текущее неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

  • Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или известная застойная сердечная недостаточность II-IV класса в течение предшествующих 12 месяцев; нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение предшествующих 3 мес.
  • Любое из следующего: устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная желудочковая тахикардия, остановка сердца, блокада сердца второй степени Мобитц II или блокада сердца третьей степени; известное наличие дилатационной, гипертрофической или рестриктивной кардиомиопатии
  • Удлинение QTc, подтвержденное трехкратной оценкой при скрининге (Fridericia; QTc > 480 миллисекунд)
• Субъекты с историей другого инвазивного злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата или любыми признаками остаточного заболевания от ранее диагностированного злокачественного новообразования. Допускаются субъекты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа (если была выполнена полная резекция).