Testando a Combinação de Erdafitinibe e Enfortumabe Vedotin em Câncer de Bexiga Metastático Após Tratamento com Quimioterapia e Imunoterapia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma urotelial localmente avançado documentado histológica ou citologicamente (T4b, qualquer N; ou qualquer T, N 2-3) ou metastático (M1, Estágio IV; ou recorrência metastática após tratamento locorregional) (incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária , uretra). Pacientes com histologias mistas devem ter um padrão de células transicionais dominantes

• Pacientes que tiveram progressão da doença durante ou após o tratamento com pelo menos um regime contendo platina (por exemplo, gencitabina e cisplatina [GC], metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina [MVAC], carboplatina e gencitabina [Carbo-Gem]) e um sistema imunológico inibidor de checkpoint (inibidor de PD-1/PD-L1 incluindo, entre outros: atezolizumabe, pembrolizumabe, durvalumabe, avelumabe e nivolumabe)

  • Recebeu um regime de primeira linha contendo platina no cenário metastático ou para doença localmente avançada inoperável
  • Ou recebeu terapia neo/adjuvante contendo platina para CU localizada músculo-invasiva, com recorrência/progressão = < 12 meses após a conclusão da terapia
  • Os pacientes que receberam terapia com inibidor de checkpoint imunológico no cenário neoadjuvante/adjuvante e tiveram doença recorrente ou progressiva durante a terapia ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia são elegíveis. Este critério não se aplica se o inibidor de checkpoint for contraindicado
• Pacientes com carcinoma urotelial metastático que são inelegíveis para cisplatina e progrediram no inibidor de checkpoint imunológico inicial; ou terapia com inibidor de checkpoint imunológico inelegível/recusada será elegível para este estudo
• Pacientes que receberam conjugado de anticorpo-droga anterior, como sacituzumabe govitecan, são permitidos
• Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1. Lesões previamente irradiadas não podem ser contadas como lesões-alvo, a menos que tenha sido demonstrada progressão na lesão desde a radioterapia e nenhuma outra lesão esteja disponível para seleção como lesões-alvo
• Os pacientes devem ter alterações de ativação de FGFR2/3 identificadas por tecido tumoral ou perfil de ctDNA plasmático usando uma plataforma credenciada pelo Colégio de Patologistas Americanos (CAP) certificada pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).

• Idade >= 18 anos, para capacidade de cumprir o protocolo

  • Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de erdafitinibe em combinação com enfortumabe vedotina em pacientes < 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Depuração de creatina medida ou calculada (CrCl) >= 30 ml/min (a taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar da creatinina CrCl) (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (limite superior normal da instituição) OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN institucional (=< 5 x LSN para indivíduos com metástase hepática) (dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão (as metástases do SNC permaneceram clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da triagem e as varreduras basais não mostram evidência de metástase nova ou aumentada)

• Pacientes com histórico de câncer de próstata (T2NXMX ou inferior com escore de Gleason = < 7) tratados com intenção definitiva (cirurgicamente ou com radioterapia) pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo são elegíveis, desde que o indivíduo seja considerado livre de câncer de próstata e os seguintes critérios forem atendidos:

  • Pacientes submetidos à prostatectomia radical devem ter antígeno específico da próstata (PSA) indetectável por > 1 ano e na triagem
  • Os pacientes que receberam radiação devem ter um tempo de duplicação do PSA > 1 ano (com base em pelo menos 3 valores determinados com intervalo > 1 mês) e um valor de PSA total que não atenda aos critérios de Phoenix para recorrência bioquímica (ou seja, < 2,0 ng/mL acima nadir)
  • Pacientes com câncer de próstata de baixo risco não tratado (escore de Gleason = < 6) em vigilância ativa com tempo de duplicação do PSA > 1 ano (com base em pelo menos 3 valores determinados > 1 mês de intervalo) também são elegíveis
• Pacientes que foram submetidos a um exame oftalmológico e não têm doença ocular ativa que provavelmente aumentaria o risco de toxicidade ocular
• Os efeitos de erdafitinibe e enfortumabe vedotina no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de FGFR e os agentes conjugados anticorpo-droga (ADC) humanizados são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo , durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração de erdafitinibe e enfortumabe vedotina. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 5 meses após a conclusão da administração de erdafitinibe e enfortumabe vedotina
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia, terapias direcionadas, imunoterapia ou tratamento com um agente anticancerígeno em investigação dentro de 2 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (incluindo neuropatia sensorial ou motora de grau 2 ou superior) (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1 ou retornaram à linha de base), com exceção de alopecia
• Pacientes que já receberam enfortumabe vedotina ou outros ADCs baseados em MMAE
• Pacientes que tiveram tratamento anterior com um inibidor de FGFR
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a erdafitinibe e enfortumabe vedotina
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A não são elegíveis. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Pacientes com histórico de qualquer anormalidade da córnea ou da retina que possa aumentar o risco de toxicidade ocular
• Pacientes com doença intercorrente não controlada e atualmente recebendo tratamento antimicrobiano sistêmico para infecção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) no momento do início do tratamento. A profilaxia antimicrobiana de rotina é permitida
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Indivíduos que receberam radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento. O sujeito deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Pacientes com diabetes não controlada. O diabetes não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) >= 8% ou HbA1c 7% a < 8% com sintomas de diabetes associados (poliúria ou polidipsia) que não são explicados de outra forma
• Indivíduos que receberam cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. O sujeito deve ter se recuperado adequadamente das complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo
• Indivíduos que receberam um transplante alogênico anterior de células-tronco ou órgãos sólidos
• Tem nível persistente de fosfato > LSN durante a triagem (dentro de 14 dias de tratamento e antes do ciclo 1 dia 1) e apesar do tratamento médico

• Tem um histórico ou doença cardiovascular não controlada atual, incluindo:

  • Angina instável, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva classe II-IV conhecida nos últimos 12 meses; acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 3 meses
  • Qualquer um dos seguintes: taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, Torsades de Pointes, parada cardíaca, bloqueio cardíaco de segundo grau Mobitz II ou bloqueio cardíaco de terceiro grau; presença conhecida de cardiomiopatia dilatada, hipertrófica ou restritiva
  • Prolongamento do QTc confirmado por avaliação triplicada na triagem (Fridericia;QTc > 480 milissegundos)
• Indivíduos com história de outra malignidade invasiva dentro de 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada. Indivíduos com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo (se a ressecção completa foi realizada) são permitidos