Test della combinazione Erdafitinib ed Enfortumab Vedotin nel carcinoma della vescica metastatico dopo il trattamento con chemioterapia e immunoterapia

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma uroteliale localmente avanzato (T4b, qualsiasi N; o qualsiasi T, N 2-3) o metastatico (M1, stadio IV; o recidiva metastatica dopo trattamento locoregionale) documentato istologicamente o citologicamente (inclusi pelvi renale, ureteri, vescica urinaria , uretra). I pazienti con istologie miste devono avere un pattern cellulare di transizione dominante

• Pazienti che hanno avuto progressione della malattia durante o dopo il trattamento con almeno un regime contenente platino (ad esempio, gemcitabina e cisplatino [GC], metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino [MVAC], carboplatino e gemcitabina [Carbo-Gem]) e un inibitore del checkpoint (inibitore PD-1/PD-L1 inclusi ma non limitati a: atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab e nivolumab)

  • Ha ricevuto un regime contenente platino di prima linea nel contesto metastatico o per malattia localmente avanzata inoperabile
  • O ricevuto terapia neo/adiuvante contenente platino per CU muscolo-invasiva localizzata, con recidiva/progressione = < 12 mesi dopo il completamento della terapia
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto una terapia con inibitori del checkpoint immunitario nel contesto neoadiuvante/adiuvante e hanno avuto una malattia ricorrente o progressiva durante la terapia o entro 12 mesi dal completamento della terapia. Questo criterio non si applica se l'inibitore del checkpoint è controindicato
• Pazienti con carcinoma uroteliale metastatico che non sono idonei al cisplatino e sono progrediti con un inibitore del checkpoint immunitario iniziale; o la terapia con inibitori del checkpoint immunitario non ammissibile/rifiutata sarà eleggibile per questo studio
• Sono ammessi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un coniugato farmaco anticorpale come sacituzumab govitecan
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non possono essere conteggiate come lesioni bersaglio a meno che non sia stata dimostrata la progressione della lesione dopo la radioterapia e non siano disponibili altre lesioni per la selezione come lesioni bersaglio
• I pazienti devono avere alterazioni attivanti FGFR2/3 identificate dal tessuto tumorale o dal profilo del ctDNA plasmatico utilizzando una piattaforma accreditata dal College of American Pathologists (CAP) certificata dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• Età >= 18 anni, per capacità di rispettare il protocollo

  • Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di erdafitinib in combinazione con enfortumab vedotin in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• Clearance della creatina misurata o calcolata (CrCl) >= 30 ml/min (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina CrCl) (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (limite superiore normale istituzionale) OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 2,5 x ULN istituzionale (=< 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche) (entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione (le metastasi del SNC sono state clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima dello screening e le scansioni basali non mostrano alcuna evidenza di metastasi nuove o ingrossate)

• I pazienti con una storia di cancro alla prostata (T2NXMX o inferiore con punteggio di Gleason = < 7) trattati con intento definitivo (chirurgicamente o con radioterapia) almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio sono ammissibili, a condizione che il soggetto sia considerato libero da cancro alla prostata e sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • I pazienti sottoposti a prostatectomia radicale devono avere un antigene prostatico specifico (PSA) non rilevabile da > 1 anno e allo screening
  • I pazienti sottoposti a radiazioni devono avere un tempo di raddoppio del PSA > 1 anno (basato su almeno 3 valori determinati > 1 mese di distanza) e un valore di PSA totale che non soddisfi i criteri di Phoenix per la recidiva biochimica (ovvero, < 2,0 ng/mL sopra nadir)
  • Sono ammissibili anche i pazienti con carcinoma prostatico a basso rischio non trattato (punteggio di Gleason = < 6) in sorveglianza attiva con tempo di raddoppio del PSA > 1 anno (basato su almeno 3 valori determinati > 1 mese di distanza)
• Pazienti che sono stati sottoposti a un esame oftalmologico e non hanno malattie oculari attive che potrebbero aumentare il rischio di tossicità oculare
• Gli effetti di erdafitinib ed enfortumab vedotin sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'FGFR e gli agenti umanizzati anticorpo-farmaco coniugato (ADC) sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio , per la durata della partecipazione allo studio e 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di erdafitinib ed enfortumab vedotin. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 5 mesi dopo il completamento della somministrazione di erdafitinib ed enfortumab vedotin
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapie mirate, immunoterapia o trattamento con un agente antitumorale sperimentale entro 2 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (inclusa neuropatia sensoriale o motoria in corso di grado 2 o superiore) (ovvero, hanno tossicità residue > grado 1 o sono tornati al basale) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza enfortumab vedotin o altri ADC basati su MMAE
• Pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con un inibitore FGFR
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a erdafitinib ed enfortumab vedotin
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Pazienti con una storia di qualsiasi anomalia corneale o retinica che potrebbe aumentare il rischio di tossicità oculare
• Pazienti con malattia intercorrente incontrollata e attualmente in trattamento antimicrobico sistemico per infezione attiva (virale, batterica o fungina) al momento dell'inizio del trattamento. È consentita la profilassi antimicrobica di routine
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Soggetti che hanno ricevuto radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. - Il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• Pazienti con diabete non controllato. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) >= 8% o HbA1c da 7% a < 8% con sintomi del diabete associati (poliuria o polidipsia) che non sono altrimenti spiegati
• Soggetti che hanno ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. - Il soggetto deve essersi ripreso adeguatamente dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio
• Soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Ha un livello di fosfato persistente > ULN durante lo screening (entro 14 giorni dal trattamento e prima del ciclo 1 giorno 1) e nonostante la gestione medica

• Ha una storia o una malattia cardiovascolare non controllata in corso, tra cui:

  • Angina instabile, infarto miocardico o nota insufficienza cardiaca congestizia di classe II-IV nei 12 mesi precedenti; incidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti
  • Uno qualsiasi dei seguenti: tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta, arresto cardiaco, blocco cardiaco di secondo grado Mobitz II o blocco cardiaco di terzo grado; presenza nota di cardiomiopatia dilatativa, ipertrofica o restrittiva
  • Prolungamento dell'intervallo QTc come confermato dalla triplicata valutazione allo screening (Fridericia; QTc > 480 millisecondi)
• Soggetti con una storia di un altro tumore maligno invasivo entro 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato. Sono ammessi soggetti con cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo (se è stata eseguita una resezione completa).