Az erdafitinib és enfortumab vedotin kombináció vizsgálata áttétes hólyagrákban kemoterápiás és immunterápiás kezelés után

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott (T4b, bármely N; vagy bármely T, N 2-3) vagy áttétes (M1, IV. stádium; vagy lokoregionális kezelés után metasztatikus kiújulás) uroteliális karcinómának (beleértve a vesemedencet, uretereket, húgyhólyagot) kell rendelkeznie. , húgycső). A vegyes szövettanú betegeknél domináns átmeneti sejtmintázattal kell rendelkezniük

• Azok a betegek, akiknél a betegség progressziója volt legalább egy platinatartalmú kezeléssel (például gemcitabin és ciszplatin [GC], metotrexát, vinblaszt, doxorubicin és ciszplatin [MVAC], karboplatin és gemcitabin [Carbo-Gem]) és immunrendszerrel végzett kezelés alatt vagy azt követően ellenőrzőpont-gátló (PD-1/PD-L1 inhibitor, beleértve, de nem kizárólagosan: atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab és nivolumab)

  • Első vonalbeli platinatartalmú kezelést kapott metasztatikus környezetben vagy inoperábilis, lokálisan előrehaladott betegségben
  • Vagy neo/adjuváns platinatartalmú terápiában részesült lokalizált izom-invazív UC miatt, amelynek kiújulása/progressziója = < 12 hónappal a kezelés befejezése után
  • Azok a betegek, akik immunkontroll-gátló terápiában részesültek neoadjuváns/adjuváns környezetben, és a terápia alatt vagy a terápia befejezését követő 12 hónapon belül visszatérő vagy progresszív betegségük volt. Ez a kritérium nem érvényes, ha az ellenőrzőpont-gátló ellenjavallt
• Áttétes uroteliális karcinómában szenvedő betegek, akik ciszplatin-kezelésre alkalmatlanok, és előrehaladott immunkontroll-inhibitorban részesültek; vagy a nem alkalmas/elutasított immunkontrollpont inhibitor terápia alkalmas lesz erre a vizsgálatra
• Azok a betegek, akik előzetesen antitest-gyógyszer-konjugátumot, például sacituzumab govitekánt kaptak, megengedettek
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, ahogy azt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzió (v)1.1 meghatározza. A korábban besugárzott léziók nem számíthatók célléziónak, kivéve, ha a lézió progresszióját igazolták a sugárterápia óta, és nem állnak rendelkezésre más léziók, amelyeket céllézióként lehetne kiválasztani.
• A betegeknek FGFR2/3 aktiváló elváltozásokkal kell rendelkezniük, amelyeket a Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által tanúsított, az Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) által akkreditált platform segítségével azonosított tumorszövet vagy plazma ctDNS-profil.

• Életkor >= 18 év, a protokollnak való megfeleléshez

  • Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az erdafitinib enfortumab-vedotinnal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél adagolással vagy mellékhatásokkal kapcsolatban, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL (a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Mért vagy számított kreatin-clearance (CrCl) >= 30 ml/perc (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin CrCl helyett) (a próbakezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (a normál intézményes felső határa) VAGY direkt bilirubin = < ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 x ULN (a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi ULN-nek (=<5-szörös ULN májmetasztázisos alanyoknál) (14-en belül) nappal a próbakezelés megkezdése előtt)
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.
• Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani. A jelenleg kezelés alatt álló HCV-fertőzésben szenvedő betegek jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük
• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia utáni agyi képalkotás nem mutat progresszió jelét (a központi idegrendszeri áttétek klinikailag stabilak voltak legalább 4 hétig a szűrés előtt, és a kiindulási vizsgálatok nem mutatnak új vagy megnagyobbodott metasztázis)

• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében prosztatarák szerepel (T2NXMX vagy alacsonyabb, Gleason-pontszám =< 7), akiket határozott szándékkal kezeltek (műtétileg vagy sugárterápiával) legalább 1 évvel a vizsgálatba való belépés előtt, feltéve, hogy az alany prosztataráktól mentes. és a következő kritériumok teljesülnek:

  • A radikális prosztataeltávolításon átesett betegeknél több mint 1 évig kimutathatatlan prosztata specifikus antigénnel (PSA) kell rendelkezniük a szűréskor.
  • A sugárkezelésen átesett betegek PSA-duplázódási idejének > 1 évnek kell lennie (legalább 3, 1 hónapnál hosszabb időközönként meghatározott érték alapján), valamint olyan össz-PSA-értékkel, amely nem felel meg a Phoenix biokémiai kiújulásra vonatkozó kritériumainak (azaz <2,0 ng/ml felett) mélypont)
  • A kezeletlen, alacsony kockázatú prosztatarákban szenvedő betegek (Gleason-pontszám =< 6) aktív megfigyelés alatt, 1 évnél hosszabb PSA-duplázódási idővel (legalább 3, 1 hónapnál hosszabb időközönként meghatározott érték alapján) szintén jogosultak.
• Olyan betegek, akik szemészeti vizsgálaton estek át, és nincs olyan aktív szembetegségük, amely valószínűleg növelné a szemtoxicitás kockázatát
• Az erdafitinib és az enfortumab vedotin hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel az FGFR-gátlók és a humanizált antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek a vizsgálatba való belépés előtt bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába. , a vizsgálatban való részvétel idejére, valamint 3 hónappal az erdafitinib és az enfortumab vedotin beadása után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az erdafitinib és az enfortumab vedotin beadása után 5 hónappal.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápián, célzott terápián, immunterápián vagy vizsgálati rákellenes szerrel kezeltek 2 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 hét) a vizsgálatba való belépés előtt
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia következtében fellépő nemkívánatos eseményekből (beleértve a 2-es vagy magasabb fokozatú, folyamatban lévő szenzoros vagy motoros neuropátiát is) (azaz 1. fokozatú vagy magasabb fokozatú reziduális toxicitásuk van, vagy visszatértek a kiindulási értékre), az alopecia kivételével
• Olyan betegek, akik korábban enfortumab vedotint vagy más MMAE-alapú ADC-t kaptak
• Olyan betegek, akiket korábban FGFR-gátlóval kezeltek
• Az erdafitinibhez és az enfortumab vedotinhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók. Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen tájékozódjon egy gyakran frissített orvosi referenciáról. A beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen szaruhártya- vagy retina-rendellenesség szerepel, amely valószínűleg növeli a szemtoxicitás kockázatát
• Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan interkurrens betegségük van, és jelenleg szisztémás antimikrobiális kezelésben részesülnek az aktív (vírusos, bakteriális vagy gombás) fertőzés miatt a kezelés megkezdésekor. A rutin antimikrobiális profilaxis megengedett
• Pszichiátriai betegségben/szociális helyzetekben szenvedő betegek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Azok az alanyok, akik a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül sugárkezelésben részesültek. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanynak megfelelően felépülnie kell a beavatkozás okozta toxicitásból
• Nem kontrollált cukorbetegségben szenvedő betegek. Kontrollálatlan cukorbetegségről beszélünk, ha a hemoglobin A1c (HbA1c) >= 8% vagy HbA1c 7% és < 8% közötti, más módon nem magyarázható cukorbetegség tüneteivel (poliuria vagy polydipsia)
• Azok az alanyok, akiken a kezelés megkezdése előtt 4 héten belül nagy műtéten estek át. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt az alanynak megfelelően felépülnie kell a beavatkozásból eredő szövődményekből
• Olyan alanyok, akik korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen estek át
• Állandó foszfátszintje > ULN a szűrés során (a kezelést követő 14 napon belül és a ciklus előtt 1 nap 1) és az orvosi kezelés ellenére

• Korábban vagy jelenleg is kezeletlen szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve:

  • Instabil angina, szívinfarktus vagy ismert, II-IV osztályú pangásos szívelégtelenség az elmúlt 12 hónapban; cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az elmúlt 3 hónapban
  • Az alábbiak bármelyike: tartós kamrai tachycardia, kamrafibrilláció, Torsades de Pointes, szívleállás, Mobitz II. másodfokú szívblokk vagy harmadfokú szívblokk; kitágult, hipertrófiás vagy restriktív kardiomiopátia ismert jelenléte
  • QTc-megnyúlás, amelyet a szűrés során végzett háromszori értékelés igazol (Fridericia; QTc > 480 milliszekundum)
• Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében más invazív rosszindulatú daganat szerepel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 éven belül, vagy egy korábban diagnosztizált rosszindulatú daganatból származó maradék betegségre utaló jelek. Nem melanómás bőrrákban vagy bármilyen típusú in situ karcinómában szenvedő alanyok engedélyezettek (ha teljes reszekciót végeztek)