Testování kombinace Erdafitinib a Enfortumab Vedotin u metastatického karcinomu močového měchýře po léčbě chemoterapií a imunoterapií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý (T4b, jakýkoli N; nebo jakýkoli T, N 2-3) nebo metastatický (M1, stadium IV; nebo metastatická recidiva po lokoregionální léčbě) uroteliální karcinom (včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře , močová trubice). Pacienti se smíšenou histologií musí mít dominantní přechodný buněčný vzor

• Pacienti, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po léčbě alespoň jedním režimem obsahujícím platinu (např. gemcitabin a cisplatina [GC], metotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina [MVAC], karboplatina a gemcitabin [Carbo-Gem]) a imunitní inhibitor kontrolního bodu (inhibitor PD-1/PD-L1 včetně, ale bez omezení na: atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab a nivolumab)

  • Dostal(a) režim první linie obsahující platinu u metastatického onemocnění nebo pro inoperabilní lokálně pokročilé onemocnění
  • Nebo dostávali neo/adjuvantní terapii obsahující platinu pro lokalizovanou svalově invazivní UC, s recidivou/progresí = < 12 měsíců po dokončení terapie
  • Vhodné jsou pacientky, které dostávaly neoadjuvantní/adjuvantní léčbu inhibitory kontrolních bodů imunity a měly recidivující nebo progresivní onemocnění buď během léčby nebo do 12 měsíců po jejím ukončení. Toto kritérium neplatí, pokud je inhibitor kontrolního bodu kontraindikován
• Pacienti s metastatickým uroteliálním karcinomem, kteří nejsou vhodní pro cisplatinu a progredovali na primárním inhibitoru imunitního kontrolního bodu; nebo nezpůsobilá/odmítnutá léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu bude vhodná pro tuto studii
• Pacienti, kteří dříve dostávali konjugát s protilátkou a léčivem, jako je sacituzumab govitecan, jsou povoleni
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1. Dříve ozářené léze nelze považovat za cílové léze, pokud nebyla prokázána progrese léze od radioterapie a žádné jiné léze nejsou dostupné pro výběr jako cílové léze
• Pacienti musí mít aktivační změny FGFR2/3 identifikované profilováním ctDNA nádorové tkáně nebo plazmy pomocí akreditované platformy College of American Pathologists (CAP) certifikované zákonem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).

• Věk >= 18 let, pro schopnost dodržovat protokol

  • Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití erdafitinibu v kombinaci s enfortumab vedotinem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (během 14 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (během 14 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (během 14 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatinu (CrCl) >= 30 ml/min (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu CrCl) (do 14 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (ústavní horní hranice normálu) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (během 14 dnů před zahájením zkušební léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ústavní ULN (=< 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami) (do 14 dny před zahájením zkušební léčby)
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese (metastázy CNS byly klinicky stabilní alespoň 4 týdny před screeningem a základní skeny neukázaly žádné známky progrese nové nebo zvětšené metastázy)

• Pacienti s anamnézou karcinomu prostaty (T2NXMX nebo nižší s Gleasonovým skóre =< 7) léčení s definitivním záměrem (chirurgicky nebo radiační terapií) alespoň 1 rok před vstupem do studie jsou způsobilí, za předpokladu, že subjekt je považován za prostý karcinomu prostaty a jsou splněna následující kritéria:

  • Pacienti, kteří podstoupili radikální prostatektomii, musí mít nedetekovatelný prostatický specifický antigen (PSA) po dobu > 1 roku a při screeningu
  • Pacienti, kteří podstoupili ozařování, musí mít dobu zdvojnásobení PSA > 1 rok (na základě alespoň 3 hodnot určených > 1 měsíc od sebe) a celkovou hodnotu PSA, která nesplňuje Phoenixova kritéria pro biochemickou recidivu (tj. < 2,0 ng/ml výše nadir)
  • Pacienti s neléčeným nízkorizikovým karcinomem prostaty (Gleasonovo skóre =< 6) s aktivním dozorem s dobou zdvojnásobení PSA > 1 rok (na základě alespoň 3 hodnot určených s odstupem > 1 měsíc) jsou také způsobilí
• Pacienti, kteří podstoupili oftalmologické vyšetření a nemají žádné aktivní oční onemocnění, které by pravděpodobně zvýšilo riziko oční toxicity
• Účinky erdafitinibu a enfortumab vedotinu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že inhibitory FGFR a konjugáty humanizované protilátky a léčiva (ADC) jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). po dobu účasti ve studii a 3 měsíce po dokončení podávání erdafitinibu a enfortumab vedotinu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 5 měsíců po dokončení podávání erdafitinibu a enfortumab vedotinu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii, imunoterapii nebo léčbu zkoumaným protirakovinným přípravkem během 2 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (včetně probíhající senzorické nebo motorické neuropatie stupně 2 nebo vyšší) (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1 nebo se vrátili na výchozí hodnotu) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dříve dostávali enfortumab vedotin nebo jiné ADC založené na MMAE
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem FGFR
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako erdafitinib a enfortumab vedotin
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Pacienti s anamnézou jakékoli abnormality rohovky nebo sítnice pravděpodobně zvyšují riziko oční toxicity
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, kteří v současné době dostávají systémovou antimikrobiální léčbu aktivní infekce (virové, bakteriální nebo mykotické) v době zahájení léčby. Rutinní antimikrobiální profylaxe je povolena
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Jedinci, kteří podstoupili radioterapii během 2 týdnů před zahájením léčby. Subjekt se musí adekvátně zotavit z toxicity z intervence před zahájením studijní léčby
• Pacienti s nekontrolovaným diabetem. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) >= 8 % nebo HbA1c 7 % až < 8 % s přidruženými příznaky diabetu (polyurie nebo polydipsie), které nejsou jinak vysvětleny
• Subjekty, které podstoupily velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením léčby. Subjekt se musí před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z komplikací z intervence
• Subjekty, které dříve dostaly transplantaci alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Má přetrvávající hladinu fosfátů > ULN během screeningu (během 14 dnů léčby a před cyklem 1 den 1) a navzdory lékařské péči

• Má v anamnéze nebo v současné době nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo známé městnavé srdeční selhání třídy II-IV během předchozích 12 měsíců; cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 3 měsíců
  • Jakýkoli z následujících stavů: setrvalá komorová tachykardie, fibrilace komor, Torsades de Pointes, srdeční zástava, srdeční blok druhého stupně Mobitz II nebo srdeční blok třetího stupně; známá přítomnost dilatační, hypertrofické nebo restriktivní kardiomyopatie
  • Prodloužení QTc potvrzené trojitým hodnocením při screeningu (Fridericia; QTc > 480 milisekund)
• Subjekty s anamnézou jiné invazivní malignity během 3 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýmkoli důkazem reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity. Subjekty s nemelanomovou rakovinou kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu (pokud byla provedena kompletní resekce) jsou povoleny