Test af kombination Erdafitinib og Enfortumab Vedotin i metastatisk blærekræft efter behandling med kemoterapi og immunterapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden (T4b, enhver N; eller enhver T, N 2-3) eller metastatisk (M1, Stadie IV; eller metastatisk tilbagefald efter lokoregional behandling) urotelialt karcinom (inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære) , urinrør). Patienter med blandede histologier skal have et dominerende overgangscellemønster

• Patienter, der havde sygdomsprogression under eller efter behandling med mindst ét ​​platinholdigt regime (f.eks. gemcitabin og cisplatin [GC], methotrexat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin [MVAC], carboplatin og gemcitabin [Carbo-Gem]) og et immunsystem checkpoint-hæmmer (PD-1/PD-L1-hæmmer inklusive, men ikke begrænset til: atezolizumab, pembrolizumab, durvalumab, avelumab og nivolumab)

  • Modtog et første-linjes platinholdigt regime i metastaserende omgivelser eller for inoperabel lokalt fremskreden sygdom
  • Eller modtog neo/adjuverende platinholdig behandling for lokaliseret muskelinvasiv UC, med recidiv/progression =< 12 måneder efter afslutning af behandlingen
  • Patienter, der modtog immun checkpoint-hæmmerbehandling i neoadjuverende/adjuverende omgivelser og havde tilbagevendende eller progressiv sygdom enten under behandlingen eller inden for 12 måneder efter behandlingens afslutning, er kvalificerede. Dette kriterium gælder ikke, hvis checkpoint-hæmmeren er kontraindiceret
• Patienter med metastatisk urothelial carcinom, som er cisplatin-ikke-kvalificerede og udviklede sig på forhånd immun checkpoint-hæmmer; eller ukvalificeret/afvist immuncheckpoint-hæmmerterapi vil være kvalificeret til dette forsøg
• Patienter, der tidligere har modtaget antistofkonjugat, såsom sacituzumab govitecan, er tilladt
• Patienter skal have målbar sygdom, som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1. Tidligere bestrålede læsioner kan ikke tælles som mållæsioner, medmindre der er påvist progression i læsionen siden strålebehandling, og ingen andre læsioner er tilgængelige for udvælgelse som mållæsioner
• Patienter skal have FGFR2/3 aktiverende ændringer identificeret ved tumorvæv eller plasma ctDNA profilering ved hjælp af en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret College of American Pathologists (CAP) akkrediteret platform

• Alder >= 18 år, for evnen til at overholde protokollen

  • Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​erdafitinib i kombination med enfortumab vedotin til patienter < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling)
• Målt eller beregnet kreatinclearance (CrCl) >= 30 ml/min (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin CrCl) (inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (institutionel øvre normalgrænse) ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN (inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamin-pyrodruevintransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN (=< 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser 14) dage før påbegyndelse af prøvebehandling)
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
• Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning
• Patienter med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression (CNS-metastaser har været klinisk stabile i mindst 4 uger før screening, og baseline-scanninger viser ingen tegn på ny eller forstørret metastase)

• Patienter med en anamnese med prostatacancer (T2NXMX eller lavere med Gleason-score =< 7) behandlet med endelig hensigt (kirurgisk eller med strålebehandling) mindst 1 år før studiestart er kvalificerede, forudsat at forsøgspersonen anses for at være fri for prostatacancer og følgende kriterier er opfyldt:

  • Patienter, der har gennemgået radikal prostatektomi, skal have upåviselig prostataspecifikt antigen (PSA) i > 1 år og ved screening
  • Patienter, der har haft stråling, skal have en PSA-fordoblingstid > 1 år (baseret på mindst 3 værdier bestemt med >1 måneds mellemrum) og en samlet PSA-værdi, der ikke opfylder Phoenix-kriterierne for biokemisk recidiv (dvs. < 2,0 ng/ml ovenfor) nadir)
  • Patienter med ubehandlet lavrisiko prostatacancer (Gleason-score =< 6) på aktiv overvågning med PSA-fordoblingstid >1 år (baseret på mindst 3 værdier bestemt med > 1 måneds mellemrum) er også kvalificerede
• Patienter, der har gennemgået en oftalmologisk undersøgelse og ikke har nogen aktiv øjensygdom, som sandsynligvis vil øge risikoen for øjentoksicitet
• Virkningerne af erdafitinib og enfortumab vedotin på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi FGFR-hæmmere og humaniserede antistof-lægemiddelkonjugat-midler (ADC) er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart , for varigheden af ​​studiedeltagelsen og 3 måneder efter afslutning af administrationen af ​​erdafitinib og enfortumab vedotin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 5 måneder efter afslutning af administrationen af ​​erdafitinib og enfortumab vedotin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft kemoterapi, målrettede terapier, immunterapi eller behandling med et forsøgsmiddel mod kræft inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (herunder igangværende sensorisk eller motorisk neuropati af grad 2 eller højere) (dvs. har resterende toksicitet > grad 1 eller vendt tilbage til baseline) med undtagelse af alopeci
• Patienter, der tidligere har modtaget enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserede ADC'er
• Patienter, der tidligere har været i behandling med en FGFR-hæmmer
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som erdafitinib og enfortumab vedotin
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Patienter med en anamnese med hornhinde- eller nethindeabnormitet, der sandsynligvis øger risikoen for øjentoksicitet
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom og i øjeblikket modtager systemisk antimikrobiel behandling for aktiv infektion (viral, bakteriel eller svampe) på tidspunktet for behandlingsstart. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt
• Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Forsøgspersoner, der har modtaget strålebehandling inden for 2 uger før behandlingsstart. Forsøgspersonen skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten fra interventionen, inden undersøgelsesbehandlingen påbegyndes
• Patienter med ukontrolleret diabetes. Ukontrolleret diabetes defineres som hæmoglobin A1c (HbA1c) >= 8 % eller HbA1c 7 % til < 8 % med tilhørende diabetessymptomer (polyuri eller polydipsi), som ikke er forklaret på anden måde
• Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før behandlingsstart. Forsøgspersonen skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter komplikationer fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget en allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Har vedvarende fosfatniveau > ULN under screening (inden for 14 dage efter behandling og før cyklus 1 dag 1) og på trods af medicinsk behandling

• Har en historie med eller nuværende ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder:

  • Ustabil angina, myokardieinfarkt eller kendt kongestiv hjertesvigt klasse II-IV inden for de foregående 12 måneder; cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 3 måneder
  • Enhver af følgende: vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Torsades de Pointes, hjertestop, Mobitz II anden grads hjerteblok eller tredje grads hjerteblok; kendt tilstedeværelse af dilateret, hypertrofisk eller restriktiv kardiomyopati
  • QTc-forlængelse som bekræftet ved tredobbelt vurdering ved screening (Fridericia; QTc > 480 millisekunder)
• Forsøgspersoner med en anamnese med en anden invasiv malignitet inden for 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet. Personer med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type (hvis fuldstændig resektion blev udført) er tilladt