Testowanie połączenia erdafitynibu i enfortumabu vedotin w raku pęcherza moczowego z przerzutami po leczeniu chemioterapią i immunoterapią

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowany histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowany (T4b, dowolny N; lub dowolny T, N 2-3) lub przerzutowy (M1, stopień IV; lub nawrót przerzutowy po leczeniu lokoregionalnym) rak urotelialny (w tym miedniczki nerkowej, moczowody, pęcherz moczowy , cewka moczowa). Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych

• Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu co najmniej jednym schematem leczenia zawierającym platynę (np. gemcytabina i cisplatyna [GC], metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna [MVAC], inhibitor punktu kontrolnego (inhibitor PD-1/ PD-L1, w tym między innymi: atezolizumab, pembrolizumab, durwalumab, awelumab i niwolumab)

  • Otrzymał schemat pierwszego rzutu zawierający platynę w przypadku przerzutów lub nieoperacyjnej choroby miejscowo zaawansowanej
  • Lub otrzymało neo/adiuwantową terapię zawierającą platynę w przypadku zlokalizowanego wrzodziejącego zapalenia mięśnia sercowego, z nawrotem/progresją =< 12 miesięcy po zakończeniu terapii
  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali terapię inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego w ramach leczenia neoadiuwantowego/adiuwantowego i mieli nawracającą lub postępującą chorobę w trakcie terapii lub w ciągu 12 miesięcy od jej zakończenia. Kryterium to nie ma zastosowania, jeśli inhibitor punktu kontrolnego jest przeciwwskazany
• Pacjenci z rakiem urotelialnym z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których wystąpiła progresja choroby po wcześniejszym zastosowaniu inhibitora immunologicznego punktu kontrolnego; lub niekwalifikujące się/odrzucone inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego będą kwalifikować się do tego badania
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej koniugat przeciwciało-lek, taki jak sacituzumab govitecan, są dopuszczeni
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja (v) 1.1. Zmiany wcześniej napromieniowane nie mogą być liczone jako zmiany docelowe, chyba że wykazano progresję zmiany od czasu radioterapii i żadne inne zmiany nie są dostępne do wybrania jako zmiany docelowe
• Pacjenci muszą mieć zmiany aktywujące FGFR2/3 zidentyfikowane przez profilowanie ctDNA tkanki guza lub osocza przy użyciu platformy akredytowanej przez College of American Pathologists (CAP) z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)

• Wiek >= 18 lat, dla zdolności do przestrzegania protokołu

  • Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania erdafitynibu w skojarzeniu z enfortumabem vedotin u pacjentów w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyny (CrCl) >= 30 ml/min (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny CrCl) (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (górna granica normy ustalona w placówce) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce (=< 5 x ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby) (w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po leczeniu ukierunkowanym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji (przerzuty do OUN były klinicznie stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym, a wyjściowe skany nie wykazują dowodów na nowy lub powiększony przerzut)

• Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego w wywiadzie (T2NXMX lub niższym z wynikiem Gleasona =< 7) leczeni z zamiarem ostatecznym (chirurgicznym lub radioterapią) co najmniej 1 rok przed włączeniem do badania kwalifikują się, pod warunkiem, że uczestnik zostanie uznany za wolnego od raka gruczołu krokowego i spełnione są następujące kryteria:

  • Pacjenci po radykalnej prostatektomii muszą mieć niewykrywalny antygen swoisty dla gruczołu krokowego (PSA) przez > 1 rok i podczas badania przesiewowego
  • Pacjenci, u których wykonano radioterapię, muszą mieć czas podwojenia PSA > 1 rok (na podstawie co najmniej 3 wartości oznaczonych w odstępie > 1 miesiąca) i całkowitą wartość PSA, która nie spełnia kryteriów Phoenix dotyczących nawrotów biochemicznych (tj. < 2,0 ng/ml powyżej nadir)
  • Kwalifikują się również pacjenci z nieleczonym rakiem gruczołu krokowego niskiego ryzyka (wynik Gleasona =< 6) pod aktywnym nadzorem z czasem podwojenia PSA > 1 rok (na podstawie co najmniej 3 wartości oznaczonych w odstępie > 1 miesiąca)
• Pacjenci, którzy przeszli badanie okulistyczne i nie mają czynnej choroby oczu, która mogłaby zwiększać ryzyko toksycznego działania na oczy
• Wpływ erdafitynibu i enfortumabu vedotin na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory FGFR i humanizowane przeciwciało w postaci koniugatu (ADC) mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed włączeniem do badania , na czas udziału w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania erdafitynibu i enfortumabu vedotin. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 5 miesięcy po zakończeniu podawania erdafitynibu i enfortumabu vedotin
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, terapie celowane, immunoterapię lub leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (w tym trwająca neuropatia czuciowa lub ruchowa stopnia 2 lub wyższego) (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1 lub powrócili do wartości wyjściowych) z wyjątkiem łysienia
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali enfortumab vedotin lub inne ADC na bazie MMAE
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem FGFR
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do erdafitynibu i enfortumabu vedotin
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A, nie kwalifikują się. Ponieważ listy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy
• Pacjenci z jakąkolwiek nieprawidłowością rogówki lub siatkówki w wywiadzie, która może zwiększać ryzyko toksycznego działania na oczy
• Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą i obecnie otrzymujący ogólnoustrojowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe z powodu aktywnego zakażenia (wirusowego, bakteryjnego lub grzybiczego) w momencie rozpoczęcia leczenia. Dozwolona jest rutynowa profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa
• Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności interwencji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci z niewyrównaną cukrzycą. Niekontrolowaną cukrzycę definiuje się jako stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) >= 8% lub HbA1c 7% do < 8% z towarzyszącymi objawami cukrzycy (poliuria lub polidypsja), których nie da się inaczej wyjaśnić
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Uczestnik musi odpowiednio wyzdrowieć po komplikacjach związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Utrzymujący się poziom fosforanów > GGN podczas badania przesiewowego (w ciągu 14 dni leczenia i przed 1. dniem 1. cyklu) i pomimo leczenia

• Ma historię lub obecnie niekontrolowaną chorobę sercowo-naczyniową, w tym:

  • niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub znana zastoinowa niewydolność serca klasy II-IV w ciągu ostatnich 12 miesięcy; incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 3 miesięcy
  • którykolwiek z następujących objawów: utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes, zatrzymanie akcji serca, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia; znana obecność kardiomiopatii rozstrzeniowej, przerostowej lub restrykcyjnej
  • Wydłużenie odstępu QTc potwierdzone przez potrójną ocenę podczas badania przesiewowego (Fridericia; QTc > 480 milisekund)
• Osoby z historią innego inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub z jakimkolwiek dowodem pozostałości choroby po wcześniej zdiagnozowanym nowotworzie złośliwym. Osoby z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu (jeśli wykonano całkowitą resekcję) mogą