Antídoto rápido de amplio espectro: Varespladib oral para la mordedura de serpiente (BRAVO)
Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de un régimen de dosis múltiples de varespladib-metil oral en sujetos mordidos por serpientes venenosas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de varespladib-metil, junto con SOC, en sujetos mordidos por serpientes venenosas.
Aproximadamente 110 sujetos elegibles masculinos y femeninos se inscribirán y aleatorizarán para recibir varespladib-metilo activo o placebo (además de SOC) en una proporción de 1:1 (aproximadamente 36 por grupo). No habrá estratificación por tipo de mordedura de serpiente, aunque la aleatorización se estratificará por grupo de edad (5 a 11 años, 12 a 17 años y ≥ 18 años) y por la presencia o ausencia de síntomas neurológicos graves definidos por sí/no neurológico. subpuntuación del sistema de la puntuación de gravedad de la mordedura de serpiente de ≥ 2.
Los tratamientos efectivos para el envenenamiento por mordedura de serpiente representan una necesidad médica global mortal e insatisfecha. Si bien los antídotos comprenden el SOC para el tratamiento de las mordeduras de serpientes, sufren varias limitaciones, incluida la especificidad de cada antídoto para especies específicas de serpientes, acceso limitado al antídoto en áreas rurales, requisitos prácticos de almacenamiento y demoras en la administración. El tratamiento del envenenamiento por mordedura de serpiente con el fármaco de molécula pequeña varespladib-metil, que se dirige a la fosfolipasa A₂ secretada (sPLA₂) presente en más del 95 % de los venenos de serpiente, tiene el potencial de superar varias limitaciones de los antivenenos a base de suero que sustentan el SOC tradicional.
Este estudio en los Estados Unidos y la India brindará una cobertura de un amplio espectro de géneros de serpientes venenosas, incluidos elápidos, víboras y especies potencialmente exóticas, como víboras y colúbridos, si se encuentran en el transcurso del estudio. El estudio está diseñado para cubrir diferentes geografías y diferentes estructuras sPLA₂. Los sitios de estudio han sido y serán seleccionados en base a la incidencia histórica demostrada de mordeduras de serpientes de especies consideradas relevantes para este estudio, para garantizar que se espera encontrar una amplia gama de toxinas venenosas en los posibles sujetos de estudio.
El diseño del estudio permite que ambos brazos de tratamiento (varespladib-metilo y placebo) reciban SOC (p. ej., antídoto) al mismo tiempo. Por lo tanto, los sujetos adultos y pediátricos críticamente enfermos pueden recibir tratamiento de emergencia de manera oportuna mientras se evalúa el beneficio clínico potencial asociado con la inhibición de la sPLA₂ del veneno y las sPLA2 inflamatorias por varespladib-metil.
Debido a que los sujetos con mordeduras de serpiente graves ingresan en los departamentos de emergencia, este estudio se diseñó para evaluar, inscribir y administrar el tratamiento en una sola visita al hospital al momento de la admisión. Debido a que varespladib-metil se administra por vía oral, los sujetos que demuestren una mejoría sustancial y sean elegibles para el alta hospitalaria pueden continuar el tratamiento con el producto en investigación en un entorno ambulatorio.
Los riesgos asociados con el brazo de control (placebo) de este estudio incluyen los mismos riesgos asociados con SOC (antiveneno).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85724
- University of Arizona
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California
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Loma Linda, California, Estados Unidos, 92354
- Loma Linda University Medical Center
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32209
- University of Florida Health
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Agusta University Medical Center
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
- University of Kentucky Chandler Medical Center
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Louisiana
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Shreveport, Louisiana, Estados Unidos, 71103
- LSU LA Poison Control Center
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216
- University of Mississippi Medical Center - Jackson
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Hospital Durham, NC
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Chandigarh, India
- Postgraduate Institute of Medical Education and Research
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Calicut
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Kozhikode, Calicut, India
- Government Medical College
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Karnataka
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Mangalore, Karnataka, India, 575002
- Father Muller Medical College Hospital
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Mysore, Karnataka, India
- K R Hospital Mysore medical College and Research Institute
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Kerala
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Thrissur, Kerala, India
- Jubilee Mission Medical College and Research Institute
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Puducherry
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Pondicherry, Puducherry, India
- Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education & Research
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Rajasthan
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Bikaner, Rajasthan, India
- S.P. Medical College Snakebite Research Cell
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West Bengal
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Kolkata, West Bengal, India
- Calcutta National Medical College
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Es un sujeto masculino o femenino ≥ 5 años de edad con mordedura de serpiente venenosa y debe presentar un SSS inicial de
- 2 puntos en cualquier categoría de SSS que no sea gastrointestinal y 1 o más puntos adicionales en cualquier otra categoría de SSS que no sea gastrointestinal o
- ≥ 3 en cualquier categoría de SSS que no sea gastrointestinal.
La puntuación SSS se debe realizar para la evaluación de inclusión sin esperar a recibir los resultados de laboratorio hematológicos de referencia. Las puntuaciones gastrointestinales no deben usarse para la inclusión.
- El evento índice (mordedura de serpiente) debe ser sintomático y debe haber ocurrido dentro de las 10 horas posteriores a la evaluación de elegibilidad.
Debe cumplir con una de las dos categorías de criterios de inclusión:
Categoría 1: el paciente aún no ha completado la primera dosis de antiveneno:
Puntaje de inclusión SSS* de ≥2 en un sistema y ≥1 en otro sistema (2+1) O ≥3 en al menos un sistema.
O
Categoría 2: el paciente ha completado una dosis inicial de antiveneno:
Puntaje de inclusión SSS* de ≥2 en un sistema y ≥1 en otro sistema (2+1) O ≥3 en al menos un sistema Y puntaje CGI-I de ≥5 (es decir, mínimamente peor, mucho peor o mucho peor ).
- Está dispuesto (o su representante legalmente autorizado está dispuesto) a dar su consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio.
Criterio de exclusión:
- Ha recibido tratamiento antiofídico para el envenenamiento antes de la inscripción en este estudio.
- El investigador considera que tiene una hemorragia digestiva alta clínicamente significativa evidenciada por hematemesis, emesis "en posos de café" o aspirado nasogástrico, o hematoquecia que se piensa que se origina en el tracto GI superior.
- Tiene antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal de cualquier tipo, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio o hipertensión pulmonar grave.
- Tiene antecedentes conocidos de sangrado hereditario o trastorno de la coagulación.
- Está, en la visita de selección, usando los siguientes anticoagulantes: warfarina/coumadina, argatrobán, bivalirudina, lepirudina, apixabán, dabigatrán, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina u otro agente anticoagulante no mencionado específicamente, o ha usado heparina, enoxaparina, fondaparinux u otros agentes anticoagulantes bajos heparina de peso molecular o fármacos antiarrítmicos en los 14 días anteriores al tratamiento.
- Tiene antecedentes de enfermedad hepática crónica, como hepatitis viral crónica activa, enfermedad hepática relacionada con el alcohol, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria o hepatitis autoinmune.
- Informa o tiene insuficiencia renal preexistente conocida o enfermedad renal crónica (definida como Etapa 4 o recibiendo diálisis o hemofiltración).
- Tiene una alergia conocida o una reacción adversa significativa al varespladib-metilo o compuestos relacionados.
- El investigador considera que no puede cumplir con los requisitos del protocolo debido a consideraciones geográficas, trastornos psiquiátricos u otras preocupaciones de cumplimiento.
- Está embarazada, tiene una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva en suero o no está dispuesta a usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante 14 días después del tratamiento inicial, o está amamantando.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Varespladib-metil
Varespladib-metil es un comprimido recubierto con película de liberación inmediata (IR), ovalado, blanco, en una dosis de 250 mg para administración oral. Las dosis pediátricas escaladas de varespladib-metil se suministran como cápsulas IR de 50 mg para administración oral. Los sujetos adultos recibirán una dosis de carga inicial de 500 mg (2 comprimidos orales de 250 mg) de varespladib-metilo en el momento de la aleatorización, seguida de una dosis de 250 mg de varespladib-metilo (1 comprimido oral de 250 mg) aproximadamente 12 horas después, y dos veces después dosificación diaria (BID) con 1 comprimido oral de 250 mg de varespladib-metil durante el resto del período de tratamiento de 7 días. Los comprimidos pueden administrarse a través de sondas nasogástricas u orogástricas en pacientes que requieren ventilación mecánica. A los sujetos pediátricos (de 5 a < 18 años) se les administrarán dosis de varespladib-metil determinadas por escala alométrica, proporcionadas en cápsulas de 50 mg. Las cápsulas apropiadas para la edad pueden administrarse a través de sondas nasogástricas u orogástricas en pacientes que requieren ventilación mecánica. |
Varespladib-metilo (LY333013) es un comprimido recubierto con película, blanco, ovalado, IR en una dosis de 250 mg para administración oral.
Las dosis pediátricas escaladas de varespladib-metilo (LY333013) se suministran como cápsulas IR de 50 mg para administración oral.
Otros nombres:
El SOC (incluido el antiveneno) se seguirá administrando durante la participación del sujeto en el estudio de acuerdo con el protocolo y el criterio del investigador.
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Comparador de placebos: Placebo
El placebo oral se suministra como un comprimido ovalado recubierto con película de color blanco para que coincida con el aspecto del comprimido de varespladib-metilo de 250 mg y contiene un subconjunto de los excipientes presentes en la formulación del comprimido activo: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. El placebo para dosificación pediátrica escalada se suministra como una cápsula de liberación inmediata para igualar la cápsula de varespladib-metilo de 50 mg y contiene los excipientes lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. La dosis de placebo coincidirá con la de varespladib-metilo. |
El SOC (incluido el antiveneno) se seguirá administrando durante la participación del sujeto en el estudio de acuerdo con el protocolo y el criterio del investigador.
El placebo oral se suministra como un comprimido ovalado recubierto con película de color blanco para que coincida con el aspecto del comprimido de varespladib-metilo de 250 mg y contiene un subconjunto de los excipientes presentes en la formulación del comprimido activo: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. El placebo para la dosificación pediátrica escalada se suministra como una cápsula IR para que coincida con la cápsula de varespladib-metilo de 50 mg y contiene los excipientes lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en el sistema pulmonar combinado, cardiovascular, hematológico, del sistema nervioso y renal de la puntuación de gravedad de la mordedura de serpiente (SSS)
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 y 9 horas después de la primera dosis
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Cambie de la línea de base (previa a la medida) a 6 y 9 horas después de la primera dosis, en los síntomas pulmonares, cardiovasculares, hematológicos combinados, el sistema nervioso y las subcorias renales del SSS. Se totalizarán los valores de cada una de estas subescorres. El promedio de los puntajes de 6 y 9 horas se utilizará como valor posterior al tratamiento. La escala de gravedad de la mordedura de serpiente (SSS) es una herramienta utilizada para medir la gravedad del envenenamiento en función de hasta 7 categorías de cuerpo: sistema pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, nervioso y renal (graduado en niveles de grado 0 a grado 3), herida local e hematológica (graduada a niveles de grado 0 a grado 4). Una puntuación más alta indica peores síntomas. La puntuación mínima para el SSS de cinco ítems es 0 y la puntuación máxima es 16, con una puntuación más alta que indica peores síntomas. Para el resultado primario, nos estamos centrando solo en 5 subscores, que no incluye la herida local ni las subpuestas gastrointestinales. |
Línea de base a 6 y 9 horas después de la primera dosis
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva (AUC) de la herida local, pulmonar, cardiovascular, síntomas hematológicos, secciones de sistemas renales y nerviosos del SSS del SSS
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 7
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Línea de base (previa) hasta el día 7 en el AUC de la herida local, pulmonar, cardiovasculares, síntomas hematológicos, secciones de sistemas nerviosos y renales del SSS. La escala de gravedad de la mordedura de serpiente (SSS) es una herramienta utilizada para medir la gravedad del envenenamiento en función de 7 categorías de cuerpo: efectos pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinales, nerviosos y renales (graduados en niveles de grado 0 a grado 3), heridas locales y hematológicas (graduados a niveles de grado 0 a grado 4). Una puntuación más alta indica peores síntomas. La puntuación máxima para el SSS es 23. Para este resultado, el puntaje máximo es 20 y si este puntaje estuvo presente durante toda la primera semana (168 horas), el AUC máximo es de 3,370. El AUC mínimo es una puntuación de 3 al inicio y una puntuación de 0 a las tres horas, lo que da un AUC de 5.25. |
Línea de base hasta el día 7
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Área debajo de la curva (AUC) de la Escala de clasificación de dolor numérico (NPRS)
Periodo de tiempo: Desde la línea de base hasta el día 3
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La escala de calificación de dolor numérico es una escala que va de 0 a 10, siendo 10 el peor dolor posible.
Esta medida es una medida de AUC que se calcula de 0 a 48 horas usando la función trapezoidal en la que la puntuación media para los 2 períodos de tiempo dado se multiplica por la duración transcurrida del tiempo entre esos dos períodos.
Cada una de estas puntuaciones medias se suman para calcular el AUC.
La puntuación mínima es 0 y el máximo es 480.
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Desde la línea de base hasta el día 3
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Impresión global clínica - Mejora
Periodo de tiempo: Día 2
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Impresión global clínica: mejora se centra en la mejora para el día 2. La escala es una puntuación de 1 a 7 con 1 que indica mucho mejor y 7 indican mucho peor.
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Día 2
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Mortalidad por todas las causas
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 28
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El número de pacientes que experimentan el evento (muerte).
La mortalidad por todas las causas será censurada en el día 60.
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Línea de base hasta el día 28
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Puntaje de escala funcional específica del paciente (PSFS)
Periodo de tiempo: Día 7
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PSFS Puntuación total en el día 7. El PSFS es un instrumento de 3 ítems que evalúa las habilidades funcionales.
La puntuación total varía de 0 a 10 con una puntuación más baja que indica mayores dificultades funcionales.
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Día 7
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Puntuación de la Escala de calificación de dolor numérico (NPRS)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta el día 28
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Cambio desde el inicio (antes de la disminución) hasta el día 28 en la puntuación NPRS en pacientes capaces de responder antes de la disminución hasta el día 28. La escala numérica de calificación de dolor es una escala de 11 puntos para el autoinforme de dolor del paciente con puntajes que van desde 0 (sin dolor) a 10 (peor dolor posible). |
Línea de base hasta el día 28
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos (EA), AES graves (SAE) y AES que conducen a la interrupción del producto de investigación (IP)
Periodo de tiempo: 28 días después del inicio del medicamento del estudio
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Los eventos adversos se evaluarán desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 28 días después de iniciar el medicamento del estudio.
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28 días después del inicio del medicamento del estudio
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Matthew Lewin, MD, PhD, Ophirex, Inc.
- Investigador principal: Timothy F Platts-Mills, MD, MSc, Ophirex, Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Kazandjian TD, Petras D, Robinson SD, van Thiel J, Greene HW, Arbuckle K, Barlow A, Carter DA, Wouters RM, Whiteley G, Wagstaff SC, Arias AS, Albulescu LO, Plettenberg Laing A, Hall C, Heap A, Penrhyn-Lowe S, McCabe CV, Ainsworth S, da Silva RR, Dorrestein PC, Richardson MK, Gutierrez JM, Calvete JJ, Harrison RA, Vetter I, Undheim EAB, Wuster W, Casewell NR. Convergent evolution of pain-inducing defensive venom components in spitting cobras. Science. 2021 Jan 22;371(6527):386-390. doi: 10.1126/science.abb9303.
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