Antídoto rápido de amplo espectro: Varespladib oral para picada de cobra (BRAVO)
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de um regime multidose de Varespladib-Metil oral em indivíduos mordidos por cobras venenosas
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, desenhado para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de varespladib-metil, concomitantemente com SOC, em indivíduos picados por cobras venenosas.
Aproximadamente 110 indivíduos elegíveis do sexo masculino e feminino serão inscritos e randomizados para receber varespladib-metil ativo ou placebo (além do SOC) em uma proporção de 1:1 (aproximadamente 36 por grupo). Não haverá estratificação por tipo de picada de cobra, embora a randomização seja estratificada por faixa etária (5 a 11 anos, 12 a 17 anos e ≥ 18 anos) e pela presença ou ausência de sintomas neurológicos graves definidos por sim/não subpontuação do sistema de pontuação de gravidade de picada de cobra de ≥ 2.
Tratamentos eficazes para envenenamento por picada de cobra representam uma necessidade médica global mortal e não atendida. Embora os antivenenos constituam o SOC para o tratamento de picadas de cobra, eles sofrem de várias limitações, incluindo especificidade de cada soro para espécies específicas de cobra, acesso limitado ao antiveneno em áreas rurais, requisitos práticos de armazenamento e atrasos na administração. O tratamento do envenenamento por picada de cobra com a droga de pequena molécula varespladib-metil, que tem como alvo a fosfolipase A₂ secretada (sPLA₂) presente em mais de 95% dos venenos de cobra, tem o potencial de superar várias limitações dos antivenenos baseados em soro que sustentam o SOC tradicional.
Este estudo nos Estados Unidos e na Índia fornecerá cobertura de um amplo espectro de gêneros de cobras venenosas, incluindo elapídeos, víboras e espécies potencialmente exóticas, como víboras e colubrídeos, se encontradas ao longo do estudo. O estudo é projetado para cobrir diferentes geografias e diferentes estruturas sPLA₂. Os locais de estudo foram e serão selecionados com base na incidência histórica demonstrada de picadas de cobra de espécies consideradas relevantes para este estudo, para garantir que uma ampla gama de toxinas venenosas seja encontrada em possíveis sujeitos do estudo.
O desenho do estudo permite que ambos os braços de tratamento (varespladib-metil e placebo) recebam SOC (por exemplo, antiveneno) simultaneamente. Assim, indivíduos adultos e pediátricos gravemente doentes podem receber tratamento de emergência em tempo hábil enquanto são avaliados quanto ao potencial benefício clínico associado à inibição do veneno sPLA2 e inflamatórios sPLA2s por varespladib-metil.
Como os indivíduos com picadas de cobra graves são admitidos em departamentos de emergência, este estudo foi projetado para rastrear, inscrever e administrar o tratamento em uma única visita no hospital após a admissão. Como o varespladib-metil é administrado por via oral, os indivíduos que demonstram melhora substancial e são elegíveis para alta do hospital podem continuar o tratamento com o produto experimental em ambiente ambulatorial.
Os riscos associados ao braço de controle (placebo) deste estudo incluem os mesmos riscos associados ao SOC (antiveneno).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Arizona
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Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85724
- University of Arizona
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California
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Loma Linda, California, Estados Unidos, 92354
- Loma Linda University Medical Center
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32209
- University of Florida Health
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30912
- Agusta University Medical Center
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
- University of Kentucky Chandler Medical Center
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Louisiana
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Shreveport, Louisiana, Estados Unidos, 71103
- LSU LA Poison Control Center
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216
- University of Mississippi Medical Center - Jackson
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Hospital Durham, NC
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Chandigarh, Índia
- Postgraduate Institute of Medical Education and Research
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Calicut
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Kozhikode, Calicut, Índia
- Government Medical College
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Karnataka
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Mangalore, Karnataka, Índia, 575002
- Father Muller Medical College Hospital
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Mysore, Karnataka, Índia
- K R Hospital Mysore medical College and Research Institute
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Kerala
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Thrissur, Kerala, Índia
- Jubilee Mission Medical College and Research Institute
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Puducherry
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Pondicherry, Puducherry, Índia
- Jawaharlal Institute of Postgraduate Medical Education & Research
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Rajasthan
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Bikaner, Rajasthan, Índia
- S.P. Medical College Snakebite Research Cell
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West Bengal
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Kolkata, West Bengal, Índia
- Calcutta National Medical College
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
É um indivíduo do sexo masculino ou feminino ≥ 5 anos de idade com picada de cobra venenosa e deve apresentar um SSS inicial de
- 2 pontos em qualquer outra categoria SSS que não gastrointestinal e 1 ou mais pontos adicionais em qualquer outra categoria SSS que não gastrointestinal ou
- ≥ 3 em qualquer categoria de SSS que não seja gastrointestinal.
A pontuação SSS deve ser realizada para avaliação de inclusão sem esperar pelo recebimento dos resultados laboratoriais hematológicos basais. Os escores gastrointestinais não devem ser usados para inclusão.
- O evento índice (picada de cobra) deve ser sintomático e deve ter ocorrido dentro de 10 horas após a avaliação de elegibilidade.
Deve atender a uma das duas categorias de critérios de inclusão:
Categoria 1: O paciente ainda não completou a primeira dose do antiveneno:
Pontuação de inclusão SSS* de ≥2 em um sistema e ≥1 em outro sistema (2+1) OU ≥3 em pelo menos um sistema.
OU
Categoria 2: O paciente completou uma dose inicial de antiveneno:
Pontuação de inclusão SSS* de ≥2 em um sistema e ≥1 em outro sistema (2+1) OU ≥3 em pelo menos um sistema E pontuação CGI-I de ≥5 (ou seja, minimamente pior, muito pior ou muito pior ).
- Está disposto (ou o representante legalmente autorizado está disposto) a fornecer consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo.
Critério de exclusão:
- Recebeu tratamento antiveneno para envenenamento antes de ser incluído neste estudo.
- É considerado pelo investigador como tendo um sangramento GI superior clinicamente significativo evidenciado por hematêmese, êmese "borra de café" ou aspirado nasogástrico, ou hematoquezia que se acredita ter origem no trato GI superior.
- Tem história de acidente vascular cerebral ou sangramento intracraniano de qualquer tipo, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio ou hipertensão pulmonar grave.
- Tem história conhecida de sangramento hereditário ou distúrbio de coagulação.
- Está, na Visita de Triagem, usando os seguintes anticoagulantes: varfarina/coumadina, argatroban, bivalirudina, lepirudina, apixabana, dabigatrana, clopidogrel, prasugrel, ticlopidina ou outro agente anticoagulante não listado especificamente, ou usou heparina, enoxaparina, fondaparinux ou outro agente de baixa heparina de peso molecular ou drogas antiarrítmicas dentro de 14 dias antes do tratamento.
- Tem história de doença hepática crônica, como hepatite viral crônica ativa, doença hepática relacionada ao álcool, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, hemocromatose, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária ou hepatite autoimune.
- Relata ou tem insuficiência renal pré-existente ou doença renal crônica (definida como Estágio 4 ou recebendo diálise ou hemofiltração).
- Tem alergia conhecida ou reação adversa significativa ao varespladib-metil ou compostos relacionados.
- É considerado pelo investigador incapaz de cumprir os requisitos do protocolo devido a considerações geográficas, distúrbios psiquiátricos ou outras questões de conformidade.
- Está grávida, tem um teste de gravidez positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG) ou não deseja usar um método contraceptivo altamente eficaz por 14 dias após o tratamento inicial ou está amamentando.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Varespladib-metil
Varespladib-metil é um comprimido revestido de liberação imediata (IR), oval, branco, com dosagem de 250 mg para administração oral. Doses pediátricas escalonadas de varespladib-metil são fornecidas como cápsulas IR de 50 mg para administração oral. Indivíduos adultos receberão uma dose de ataque inicial de 500 mg (comprimido oral de 2 × 250 mg) de varespladib-metil após a randomização, seguida de dosagem de 250 mg de varespladib-metil (comprimido oral de 1 × 250 mg) aproximadamente 12 horas depois e subsequentemente duas vezes dosagem diária (BID) com comprimidos orais de 1 × 250 mg de varespladib-metil para o restante do período de tratamento de 7 dias. Os comprimidos podem ser administrados por sonda naso ou orogástrica em pacientes que necessitam de ventilação mecânica. Sujeitos pediátricos (5 a <18 anos) receberão doses de varespladib-metil determinadas por escala alométrica, fornecidas como cápsulas de 50 mg. Cápsulas apropriadas para a idade podem ser administradas por sonda naso ou orogástrica em pacientes que necessitam de ventilação mecânica. |
Varespladib-metil (LY333013) é um comprimido IV, oval, branco, revestido por película com uma dosagem de 250 mg para administração oral.
Doses pediátricas escalonadas de varespladib-metil (LY333013) são fornecidas como cápsulas IR de 50 mg para administração oral.
Outros nomes:
O SOC (incluindo antiveneno) continuará a ser administrado durante a participação do sujeito no estudo de acordo com o protocolo e o julgamento do Investigador.
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Comparador de Placebo: Placebo
O placebo oral é fornecido como um comprimido oval revestido por película branca para combinar com a aparência do comprimido de varespladib-metil 250 mg e contém um subconjunto dos excipientes presentes na formulação ativa do comprimido: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. O placebo para dosagem pediátrica escalonada é fornecido como uma cápsula de liberação imediata para corresponder à cápsula de varespladib-metil 50 mg e contém os excipientes lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. A dosagem de placebo corresponderá à de varespladib-metil. |
O SOC (incluindo antiveneno) continuará a ser administrado durante a participação do sujeito no estudo de acordo com o protocolo e o julgamento do Investigador.
O placebo oral é fornecido como um comprimido oval revestido por película branca para combinar com a aparência do comprimido de varespladib-metil 250 mg e contém um subconjunto dos excipientes presentes na formulação ativa do comprimido: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. O placebo para dosagem pediátrica escalonada é fornecido como uma cápsula de IR para corresponder à cápsula de 50 mg de varespladib-metil e contém os excipientes lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de magnésio. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança nos subescores pulmonares, cardiovasculares, hematológicos, do sistema nervoso e renal do sistema de gravidade da mordida por cobra (SSS)
Prazo: Linha de base para 6 e 9 horas após a primeira dose
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Mudança da linha de base (pré-dose) para 6 e 9 horas após a primeira dose, nos sintomas pulmonares, cardiovasculares combinados, do sistema nervoso e subescores renais do SSS. Os valores de cada um desses subescores serão totalizados. A média das pontuações de 6 e 9 horas será usada como valor pós-tratamento. A Escala de Gravidade da Snakebite (SSS) é uma ferramenta usada para medir a gravidade do envenenamento com base em até 7 categorias corporais: Sistema Pulmonar, Cardiovascular, Gastrointestinal, Nervoso e Renal (classificado em níveis de grau 0 a 3), ferimento local e hematológico (classificado em níveis de grau 0 a 4). Uma pontuação mais alta indica sintomas piores. A pontuação mínima para os cinco itens SSS é 0 e a pontuação máxima é de 16, com a pontuação mais alta indicando sintomas piores. Para o resultado primário, estamos focando apenas em 5 subescores, que não incluem a ferida local nem as subescores gastrointestinais. |
Linha de base para 6 e 9 horas após a primeira dose
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Área sob a curva (AUC) da ferida local, pulmonar, sintomas cardiovasculares, hematológicos, seções do sistema renal e nervoso do SSS
Prazo: Linha de base até o dia 7
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Brasil (pré-dosagem) até o dia 7 na AUC das seções de feridas local, pulmonar, cardiovascular, hematológica, seções de sistema nervoso e renal do SSS. A Escala de Gravidade da Snakebite (SSS) é uma ferramenta usada para medir a gravidade do envenenamento com base em 7 categorias corporais: efeitos pulmonares, cardiovasculares, gastrointestinais, nervosos e renais (classificados em níveis de grau 0 a 3), ferimento local e hematológico (classificado em níveis de grau 0 a 4). Uma pontuação mais alta indica sintomas piores. A pontuação máxima para o SSS é 23. Para esse resultado, a pontuação máxima é de 20 e, se essa pontuação estiver presente durante toda a primeira semana (168 horas), a AUC máxima é 3.370. A AUC mínima é uma pontuação de 3 na linha de base e uma pontuação de 0 em três horas, o que fornece uma AUC de 5,25. |
Linha de base até o dia 7
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Área sob a curva (AUC) da escala de classificação de dor numérica (NPRS)
Prazo: Desde a linha de base até o dia 3
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A escala de classificação de dor numérica é uma escala que vai de 0 a 10, sendo 10 a pior dor possível.
Esta medida é uma medida AUC que é calculada de 0 a 48 horas usando a função trapezoidal na qual a pontuação média para qualquer período de 2 períodos é multiplicada pela duração decorrida entre esses dois períodos.
Cada uma dessas pontuações médias é somada para calcular a AUC.
A pontuação mínima é 0 e o máximo é 480.
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Desde a linha de base até o dia 3
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Impressão global do clínico - Melhoria
Prazo: Dia 2
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Impressão global do clínico - foco de melhoria na melhoria no dia 2. A escala é uma pontuação de 1 a 7 com 1 indicando muito melhorado e 7 indicando muito pior.
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Dia 2
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Mortalidade por todas as causas
Prazo: Linha de base até o dia 28
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O número de pacientes que sofrem do evento (morte).
A mortalidade por todas as causas será censurada no dia 60.
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Linha de base até o dia 28
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Pontuação da escala funcional específica do paciente (PSFS)
Prazo: Dia 7
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PSFS Pontuação total no dia 7. O PSFS é um instrumento de 3 itens que avalia as habilidades funcionais.
A pontuação total varia de 0 a 10 com uma pontuação mais baixa, indicando maiores dificuldades funcionais.
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Dia 7
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Pontuação da escala de classificação de dor numérica (NPRS)
Prazo: Linha de base até o dia 28
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Mudança da linha de base (pré-dose) até o dia 28 na pontuação do NPRS em pacientes capazes de responder antes da dose até o dia 28. A escala de classificação de dor numérica é uma escala de 11 pontos para a auto-relato do paciente de dor com pontuações variando de 0 (sem dor) a 10 (pior dor possível). |
Linha de base até o dia 28
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos (EAs), EAs graves (SAEs) e AES, levando à descontinuação do produto investigacional (IP)
Prazo: 28 dias após o início do medicamento de estudo
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Eventos adversos serão avaliados desde o momento da assinatura do consentimento informado a 28 dias após o início do medicamento do estudo.
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28 dias após o início do medicamento de estudo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Matthew Lewin, MD, PhD, Ophirex, Inc.
- Investigador principal: Timothy F Platts-Mills, MD, MSc, Ophirex, Inc.
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Kazandjian TD, Petras D, Robinson SD, van Thiel J, Greene HW, Arbuckle K, Barlow A, Carter DA, Wouters RM, Whiteley G, Wagstaff SC, Arias AS, Albulescu LO, Plettenberg Laing A, Hall C, Heap A, Penrhyn-Lowe S, McCabe CV, Ainsworth S, da Silva RR, Dorrestein PC, Richardson MK, Gutierrez JM, Calvete JJ, Harrison RA, Vetter I, Undheim EAB, Wuster W, Casewell NR. Convergent evolution of pain-inducing defensive venom components in spitting cobras. Science. 2021 Jan 22;371(6527):386-390. doi: 10.1126/science.abb9303.
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