Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de CNTX-6970 en sujetos con dolor de artrosis de rodilla.
EN20-01: Estudio de 24 semanas para evaluar la seguridad y la eficacia de CNTX-6970 en sujetos con dolor de artrosis de rodilla moderado a intenso.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio empleará un diseño cruzado aleatorizado, de distribución oculta, multicéntrico, controlado con placebo y multiperíodo (Schmid et al, 2018). Este ensayo controlado aleatorio cruzado de varios períodos permite la comparabilidad y la evaluación de la eficacia a través de exposiciones repetidas dentro de cada sujeto al tratamiento activo y un control (placebo) en secuencia aleatoria. Dichos diseños cruzados de múltiples períodos son ideales para tratamientos con un inicio de acción rápido y una vida media corta, como el activo que se estudia aquí. Nos hemos esforzado por minimizar la complejidad de este poderoso diseño utilizando solo 2 bloques con 2 períodos cada uno. La modesta complejidad adicional del diseño cruzado multiperíodo propuesto, en comparación con un diseño de grupos paralelos, se justifica por la marcada mejora en la eficiencia. Las ganancias en eficiencia proporcionadas por el diseño cruzado multiperíodo permiten una reducción sustancial en el tamaño de la muestra sin sacrificar el poder estadístico. Por ejemplo, nuestros experimentos de simulación (con tamaños de muestra que van de 30 a 50, efectos de arrastre que van de 0 a 0,2 y un tamaño del efecto de 0,4) indicaron que el diseño paralelo produce un poder estadístico que va de 0,20 a 0,25. mientras que nuestro diseño de cruce de período múltiple de 2 bloques propuesto produce una potencia que oscila entre 0,9 y 1,0.
El ensayo comparará un tratamiento activo frente a un placebo. Cada brazo del estudio empleará un diseño cruzado de varios períodos con dos bloques. Cada bloque constará de dos períodos de tratamiento con una duración de cada período de 6 semanas. Las asignaciones de tratamiento (fármaco activo versus placebo) se asignarán al azar para cada paciente a los dos períodos dentro de cada bloque. La duración del período de 6 semanas se eligió en función de varias consideraciones: (i) Los fármacos analgésicos más eficaces demuestran una separación del placebo a las 6 semanas; (ii) La decisión de pasar CNTX-6970 a la Fase 3 requerirá una separación clínicamente significativa del placebo por 6 semanas; (iii) En este estudio de Fase 2, la implementación de un bloque de tratamiento de más de 6 semanas haría que el diseño general fuera más desafiante y engorroso al extender la duración de las pruebas generales más allá de los 6 meses; (iv) Metanálisis recientes sugieren que los tratamientos antiinflamatorios como los AINE alcanzan los efectos máximos sobre el dolor en un período de 4 semanas en pacientes con osteoartritis de rodilla, y varios ECA han demostrado específicamente la eficacia de celecoxib a las 2-6 semanas (Osani et al. al, 2020).
La comparación con celecoxib se usa para evaluar la "sensibilidad del ensayo", es decir, para evaluar la capacidad del protocolo del estudio para demostrar la superioridad de un tratamiento eficaz establecido (celecoxib 100 mg dos veces al día). En este estudio, el placebo consistirá en tabletas inactivas idénticas a las tabletas de tratamiento activo. Las asignaciones de tratamiento (medicamento activo versus placebo) se asignarán al azar para cada paciente a los dos períodos de tratamiento dentro de cada bloque.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
- University of California San Diego
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- University of California- Davis
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32611
- University of Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33185
- M&M Clinical Trials
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Missouri
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Hazelwood, Missouri, Estados Unidos, 63042
- Healthcare Research Network
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Langone Health
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14618
- University of Rochester
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The Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Montefiore Medical Center
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27103
- Center for Clinical Research
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19146
- UNIVERSITY of PENNSYLVANIA
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15206
- University of Pittsburgh
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UTSouthwestern Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53715-1218
- University of Wisconsin- Madison
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Un sujeto será elegible para participar en el estudio si cumple con todos los siguientes criterios:
- Individuos entre 40 y 90 años de edad (inclusive) en el momento de la Visita de Selección.
- Dispuesto a utilizar un dispositivo móvil inteligente durante el período de estudio. A las personas que no tengan acceso a un dispositivo móvil se les proporcionará uno durante la duración del estudio y se les capacitará en su uso.
- Puede comprender la naturaleza del estudio y los requisitos del protocolo y está dispuesto a cumplir con los requisitos de administración del fármaco del estudio y descontinuar los medicamentos concomitantes prohibidos.
- Radiografía de ambas rodillas con una vista posterior-anterior de flexión fija tomada durante la visita de selección. La rodilla índice debe mostrar evidencia de OA crónica con una escala de calificación K-L de 1, 2, 3 o 4. Dicha evidencia será proporcionada por una lectura central de la radiografía de ambas rodillas por parte de un radiólogo experto del CCC de EPPIC-Net. .
- Dolor de moderado a intenso en la rodilla índice asociado con OA y estable durante un mínimo de 6 meses antes de la selección en opinión del investigador.
- Confirmación de OA de la rodilla índice: criterios diagnósticos del American College of Rheumatology (ACR).
- Los sujetos deben haber fallado en 2 o más terapias previas. La falla se considera un alivio inadecuado en la opinión del investigador.
- Índice de masa corporal (IMC) de ≤ 40 kg/m2.
- Estar dispuesto a abstenerse de consumir drogas ilícitas durante el estudio y a someterse a pruebas de detección de drogas ilícitas en la selección y en momentos posteriores.
Un sujeto será excluido del estudio si cumple alguno de los siguientes criterios:
- Cualquier forma de cirugía de reemplazo articular, cirugía abierta o cirugía artroscópica de la rodilla índice/articulación de la rodilla con 12 meses de evaluación.
- Cualquier condición dolorosa de la rodilla índice debido a una enfermedad distinta de la artrosis. Por ejemplo, dolor periarticular o referido que involucre la rodilla índice, o por enfermedad articular distinta de la OA asociada con la rodilla índice.
- Otro dolor crónico en cualquier parte de las extremidades inferiores (p. caderas, piernas, pies) que es igual o mayor en intensidad o deterioro que el dolor de rodilla índice o que requiere el uso de medicamentos analgésicos. Esto incluye dolor lumbar radicular con radiación a la rodilla.
- Historia documentada de artropatía neuropática en la rodilla.
- Inestabilidad significativa (p. ej., desgarro o ruptura del ligamento cruzado o reparación previa) en los últimos 5 años o desalineación actual (>10 grados en varo o valgo) de la rodilla índice.
Planes para someterse a cirugía, procedimientos invasivos o inyecciones intraarticulares (IA) de la rodilla índice o procedimiento o cirugía contraindicada para participar en el estudio durante el estudio.
a. Medicamentos concomitantes para el dolor - i. Uso continuo de uno de los siguientes medicamentos recetados para el dolor: tramadol, gabapentina, duloxetina, pregabalina, milnacipran o antidepresivos tricíclicos, es decir:
- crónico durante al menos 12 semanas; y
- a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la selección ii. Uso intermitente de opioides que es:
- en curso durante al menos 4 semanas antes de la selección;
- con una frecuencia no mayor a 4 días/semana; y
- no tomarse dentro de las 24 horas de una visita de estudio iii. Según sea necesario uso de acetaminofén
b. Medicamentos concomitantes para indicaciones no dolorosas que pueden afectar el dolor - i. Uso continuo de medicamentos para indicaciones no dolorosas que se sabe que pueden afectar el dolor, p. duloxetina para la depresión, que esté en una dosis estable durante al menos 12 semanas antes de la Selección.
- Inyección de corticosteroides en la rodilla índice dentro de los 90 días posteriores a la selección o durante la participación en el estudio.
- Recibió viscosuplementación IA (p. ej., Synvisc®, Hyalgan®) dentro de los 90 días posteriores a la selección o en cualquier momento durante la participación en el estudio.
- Antecedentes de reacción alérgica claramente documentada a celecoxib (Celebrex®) oa las sulfonamidas.
- Uso de un medicamento en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección, o 5 semividas farmacocinéticas o farmacodinámicas (lo que sea más largo) o programado para recibir dicho agente mientras participa en el estudio actual.
- Terapia actual con cualquier terapia inmunosupresora, incluyendo corticoides (>5 mg/día de prednisona).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 300mg BID CNTX-6970, Luego Placebo
Los participantes recibieron inicialmente 300 mg dos veces al día de CNTX-6970 durante 6 semanas (Bloque 1, Período 1).
Después de esto, se les administró un placebo coincidente dos veces al día durante otras 6 semanas (Bloque 1, Período 2).
Después de un total de 12 semanas, los participantes recibieron 300 mg dos veces al día de CNTX-6970 nuevamente durante 6 semanas (Bloque 2, Período 1).
Finalmente, después de 18 semanas de tratamiento total, los participantes recibieron un placebo coincidente durante 6 semanas adicionales (Bloque 2, Período 2), completando un período de estudio de 24 semanas.
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LICITACIÓN
Otros nombres:
CNTX-6970, un nuevo y potente antagonista de CCR2 con efectos menores sobre CCR5, se está desarrollando como un nuevo tratamiento para el dolor crónico, incluida la osteoartritis dolorosa de la rodilla.
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Comparador de placebos: Placebo, luego 300 mg BID CNTX-6970
Los participantes inicialmente recibieron placebo dos veces al día durante 6 semanas (Bloque 1, Período 1).
A continuación, se les administró 300 mg de CNTX-9670 dos veces al día durante otras 6 semanas (Bloque 1, Período 2).
Después de un total de 12 semanas, los participantes recibieron placebo dos veces al día nuevamente durante 6 semanas (Bloque 2, Período 1).
Finalmente, después de 18 semanas de tratamiento total, los participantes recibieron 300 mg de CNTX-6970 dos veces al día durante 6 semanas adicionales (Bloque 2, Período 2), completando un período de estudio de 24 semanas.
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LICITACIÓN
Otros nombres:
CNTX-6970, un nuevo y potente antagonista de CCR2 con efectos menores sobre CCR5, se está desarrollando como un nuevo tratamiento para el dolor crónico, incluida la osteoartritis dolorosa de la rodilla.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Índice de osteoartritis de las universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC-A)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La medida de resultado primaria utilizada para evaluar la eficacia será el dolor de rodilla informado por el paciente utilizando WOMAC Parte A (Bellamy, et al., 1988). Usaremos la versión de escala de calificación numérica de WOMAC, con el sujeto evaluando cada una de las 5 preguntas. usando una escala de 11 puntos (0 a 10); la puntuación total es la suma de las puntuaciones de los elementos individuales (rango 0-50).
Una puntuación WOMAC más alta representa una peor gravedad de los síntomas.
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24 semanas
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Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento (EAET)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El criterio de valoración principal de seguridad es la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs), notificados entre la administración del fármaco en estudio el Día 1 y la finalización del estudio en la semana 24 o la terminación anticipada.
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24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Índice de osteoartritis de las universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC-C)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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WOMAC-C (Subescala de función) (Bellamy et al, 1988).
La subescala de función física de WOMAC contiene 17 elementos que evalúan el funcionamiento diario, cada uno de los cuales utiliza una escala de calificación numérica de 11 puntos (0 a 10).
La puntuación total del índice (0-170) es la suma de los elementos.
Una puntuación de función WOMAC más alta representa un peor funcionamiento y una menor capacidad para participar en las actividades diarias.
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24 semanas
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Escala de Calificación Numérica (NRS)
Periodo de tiempo: 24 Semanas
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Intensidad diaria del dolor de rodilla en una Escala Numérica de Valoración (NRS) de 0 a 10.
La intensidad del dolor es reportada por pacientes con dolor crónico como uno de los objetivos más importantes del tratamiento, y las valoraciones diarias de la intensidad del dolor son una medida de resultado central recomendada para ensayos clínicos de tratamientos para el dolor crónico.
Las valoraciones diarias son preferibles a las valoraciones del dolor recordado durante períodos más largos, como una semana, ya que las valoraciones diarias minimizan la influencia de los sesgos de recuerdo (Dworkin et al., 2005).
Los participantes proporcionan informes diarios (al final del día) de su intensidad media del dolor de rodilla en una NRS de intensidad del dolor de 0 a 10 durante el transcurso de una semana, y esas valoraciones diarias se promedian para calcular una puntuación media de la intensidad del dolor de rodilla.
Los participantes registrarán su Escala Numérica de Valoración (NRS) de Intensidad del Dolor Diario de 0 a 10 cada día durante una semana antes de cada visita clínica usando NEForm.
Valores más bajos de NRS corresponden a menos dolor.
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24 Semanas
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Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) - Ansiedad
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El HADS es un cuestionario de autoevaluación de 14 ítems diseñado para evaluar los síntomas de ansiedad y depresión en personas con enfermedades médicas (Norton et al, 2013).
Esta escala tiene 14 ítems, 7 relacionados con la ansiedad y 7 con la depresión, puntuados en 4 puntos (0 a 3) en dominios de intensidad o frecuencia.
La puntuación se realiza por separado para la depresión y para la ansiedad y cada dominio se interpreta como normal para puntuaciones de 0-7, anormal límite (caso límite) para puntuaciones de 8-10 y anormal (caso) para puntuaciones de 11-21.
Esta escala se utiliza para evaluar la depresión y la ansiedad además de los elementos de datos básicos (CDE) de HEAL/EPPIC-Net debido a su mayor sensibilidad al cambio, especialmente en pacientes con enfermedades médicas.
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24 semanas
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Impresión Global del Paciente sobre el Cambio (PGIC)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El PGIC es una medida de un solo ítem de mejora reportada por el paciente que se utiliza ampliamente como medida de resultado general en estudios de pacientes con dolor crónico, incluidos pacientes con OA (Salaff et al, 2004). A menudo se utiliza como un índice de cambio asociado al tratamiento, y las mejoras reportadas por los pacientes en forma de puntuaciones PGIC se correlacionan sólidamente con una mejora significativa en la intensidad del dolor, la interferencia del dolor con las actividades de la vida diaria, el estado de ánimo y la calidad de vida (Perrot y Lanteri-Minet, 2019). El PCIC se recopiló al inicio y en la semana 24. El PGIC se puntúa de 0 a 6, donde los valores más bajos corresponden a mejores resultados (por ejemplo, 0 = muy mejorado, mientras que 6 es mucho peor). |
24 semanas
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Niveles Séricos de Citoquinas y Quimiocinas
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Evaluado al inicio y al final de cada período de tratamiento (semanas 6, 12, 18 y 24). Los niveles séricos se miden en picogramos por mililitro (pg/mL). Los análisis se realizaron para el Objetivo 5 para evaluar la eficacia de CNTX-6970 (300 mg dos veces al día) en comparación con placebo en biomarcadores de (b) niveles séricos y de líquido sinovial de quimiocinas y citocinas; y (c) inhibición de la unión al receptor de proteína quimiotáctica de monocitos sinovial-1/CCR-2 en sangre y líquido sinovial. Los siguientes 9 biomarcadores tenían datos suficientes basados en la capacidad de ajustar los modelos A y/o B y al menos el 50% de los valores estaban por encima del umbral mínimo detectable: Alfa.2.Macroglobulina..A2Macro, Inmunoglobulina.A..IgA, Proteína.Inflamatoria.de.Macrófagos.1.beta..MIP.1.beta, Proteína.Quimiotáctica.de.Monocitos.1..MCP.1, Componente.Amiloide.P.Sérico..SAP, |
24 semanas
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MCP-1/CCR-2
Periodo de tiempo: 24 Semanas
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Inhibición de la unión al receptor de proteína sérica quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1)/CCR-2 por CNTX-6970. Esto se evaluará al inicio y al final de cada período de tratamiento (semanas 6, 12, 18 y 24). Los datos se miden en pg por mL, los datos se analizan en el logaritmo natural de pg por mL, con números más altos que indican una mayor inhibición de la unión. |
24 Semanas
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Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) - Depresión
Periodo de tiempo: 24 Semanas
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La HADS es un cuestionario de autoinforme de 14 ítems diseñado para evaluar los síntomas de ansiedad y depresión en personas con enfermedades médicas (Norton et al, 2013).
Esta escala tiene 14 ítems, 7 relacionados con la ansiedad y 7 con la depresión, calificados en 4 puntos (0 a 3) en dominios de intensidad o frecuencia.
La puntuación se realiza por separado para la depresión y para la ansiedad y cada dominio se interpreta como normal para puntuaciones de 0-7, anormal limítrofe (caso limítrofe) para puntuaciones de 8-10 y anormal (caso) para puntuaciones de 11-21.
Esta escala se utiliza para evaluar la depresión y la ansiedad además de los elementos de datos básicos (CDE) de HEAL/EPPIC-Net debido a su mayor sensibilidad al cambio, especialmente en pacientes con enfermedades médicas.
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24 Semanas
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PROMIS - 6A
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Escala de Alteraciones del Sueño PROMIS 6A (Yu et al, 2011).
La alteración del sueño tiene una relación bidireccional con el dolor crónico y es un resultado secundario importante a medir en los ensayos sobre dolor (Edwards et al, 2016).
El formulario corto de Alteraciones del Sueño del Sistema de Información de Medición de Resultados Notificados por el Paciente (PROMIS) es una práctica escala de 6 ítems que se correlaciona fuertemente con los formularios más largos.
Muestra una mayor precisión de medición para evaluar las alteraciones del sueño que otros cuestionarios de uso común (y mucho más largos) como el Índice de Calidad del Sueño de Pittsburgh y la Escala de Somnolencia de Epworth; su brevedad y conveniencia son una ventaja importante tanto para entornos de investigación como clínicos (Yu et al, 2011).
60 es el umbral más utilizado para el sueño clínicamente significativo.
La Escala de Alteraciones del Sueño PROMIS se expresa como una puntuación T, con una media poblacional de 50 y una desviación estándar de 10.
Una puntuación T más alta indica un mejor funcionamiento físico.
Las posibles puntuaciones T en esta distribución oscilan entre 31,7 y 76,1.
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24 semanas
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Evaluación del Dolor Evocado por Escaleras
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Este procedimiento consiste en subir y bajar completamente a una plataforma de 8 pulgadas (20,32 cm) de altura con ambos pies un total de 24 veces. La pierna principal se alterna entre cada ciclo de subida/bajada. Se instruye a los sujetos a utilizar su marcha normal para completar esta tarea y se les anima a completar la tarea a pesar del dolor creciente, sin parar si es posible. El procedimiento se cronometra, y la intensidad actual del dolor de rodilla en una Escala de Valoración Numérica (EVN) de 0 a 10 se evalúa inmediatamente antes y después del procedimiento mientras el sujeto está en posición sentada y en reposo. Los valores más bajos corresponden a menos dolor. Se analizó la EVN posterior al paso. |
24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maurizio Fava, MD, Massachusetts General Hosptial
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT, Haythornthwaite JA, Jensen MP, Katz NP, Kerns RD, Stucki G, Allen RR, Bellamy N, Carr DB, Chandler J, Cowan P, Dionne R, Galer BS, Hertz S, Jadad AR, Kramer LD, Manning DC, Martin S, McCormick CG, McDermott MP, McGrath P, Quessy S, Rappaport BA, Robbins W, Robinson JP, Rothman M, Royal MA, Simon L, Stauffer JW, Stein W, Tollett J, Wernicke J, Witter J; IMMPACT. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain. 2005 Jan;113(1-2):9-19. doi: 10.1016/j.pain.2004.09.012. No abstract available.
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Artritis
- Enfermedades Articulares
- Enfermedades reumáticas
- Osteoartritis
- Artrosis, Rodilla
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes del sistema nervioso periférico
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- Analgésicos no narcóticos
- Agentes antiinflamatorios
- Agentes antirreumáticos
- Inhibidores de la ciclooxigenasa
- Inhibidores de la ciclooxigenasa 2
- Celecoxib
Otros números de identificación del estudio
- 2021p002273 (EN20-01)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
El Centro de Investigación y Desarrollo de Bioespecímenes (CBRD) de la NYU de EPPIC-Net DCC almacenará y administrará las muestras biológicas (biomuestras) recolectadas en este ensayo clínico. Las muestras se utilizarán para el presente estudio y también para posibles investigaciones futuras, según lo permita el formulario de consentimiento informado específico del estudio. Las muestras biológicas almacenadas para este estudio pueden incluir, entre otras: sangre entera, plasma, heces, líquido sinovial y/o derivados de estas muestras. Las muestras se almacenarán únicamente durante el período definido en el formulario de consentimiento informado, que puede ser indefinido. Las muestras biológicas se pueden compartir de acuerdo con el plan de intercambio de datos y muestras definido en el protocolo y el formulario de consentimiento informado.
Las muestras biológicas se documentarán en LabVantage, una red segura que vincula las muestras biológicas con los datos clínicos y patológicos correspondientes. LabVantage no incluye ninguna información de salud personal de identificación (PHI). CBRD y LabVantage cumplen con todas las pautas del Protocolo General de Laboratorio (GLP) y la FDA.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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