Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia do CNTX-6970 em indivíduos com dor de osteoartrite no joelho.
EN20-01: Um estudo de 24 semanas para avaliar a segurança e a eficácia do CNTX-6970 em indivíduos com dor de osteoartrite de joelho moderada a grave.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O estudo empregará um design cruzado randomizado, de alocação oculta, multicêntrico, controlado por placebo e multiperíodo (Schmid et al, 2018). Este estudo controlado, randomizado e cruzado de vários períodos permite comparabilidade e avaliação da eficácia por meio de exposições repetidas dentro de cada sujeito ao tratamento ativo e um controle (placebo) em sequência aleatória. Esses designs cruzados de vários períodos são ideais para tratamentos com rápido início de ação e meia-vida curta, como o ativo em estudo aqui. Nós nos esforçamos para minimizar a complexidade desse design poderoso usando apenas 2 blocos com 2 períodos cada. A modesta complexidade adicional do projeto cruzado multiperíodo proposto, em comparação com um projeto de grupos paralelos, é justificada pela melhoria acentuada na eficiência. Os ganhos em eficiência proporcionados pelo design de cruzamento multiperíodo permitem uma redução substancial no tamanho da amostra sem sacrificar o poder estatístico. Por exemplo, nossos experimentos de simulação (com tamanhos de amostra variando de 30 a 50, efeitos de transferência variando de 0 a 0,2 e um tamanho de efeito de 0,4) indicaram que o design paralelo produz poder estatístico variando de 0,20 a 0,25, considerando que nosso projeto de crossover multiperíodo de 2 blocos proposto produz potência variando de 0,9 a 1,0.
O estudo irá comparar um tratamento ativo versus placebo. Cada braço do estudo empregará um design cruzado multiperíodo com dois blocos. Cada bloco consistirá em dois períodos de tratamento com cada período durando 6 semanas. As atribuições de tratamento (fármaco ativo versus placebo) serão randomizadas para cada paciente nos dois períodos dentro de cada bloco. A duração do período de 6 semanas foi escolhida com base em várias considerações: (i) Os fármacos analgésicos mais eficazes demonstram separação do placebo em 6 semanas; (ii) A decisão de mover o CNTX-6970 para a Fase 3 exigirá uma separação clinicamente significativa do placebo em 6 semanas; (iii) Neste estudo de Fase 2, a implementação de um bloco de tratamento com mais de 6 semanas tornaria o projeto geral mais desafiador e oneroso, estendendo a duração do teste geral para além de 6 meses; (iv) Meta-análises recentes sugerem que os tratamentos anti-inflamatórios, como os AINEs, atingem o pico de efeitos na dor em um período de 4 semanas em pacientes com osteoartrite do joelho, e vários ECRs demonstraram especificamente a eficácia do celecoxibe em 2-6 semanas (Osani et al, 2020).
A comparação com o celecoxib é utilizada para avaliar a "sensibilidade do ensaio", isto é, para avaliar a capacidade do protocolo de estudo para demonstrar a superioridade de um tratamento eficaz estabelecido (celecoxib 100 mg BID). Neste estudo, o placebo consistirá em comprimidos inativos idênticos aos comprimidos ativos de tratamento. As atribuições de tratamento (fármaco ativo versus placebo) serão randomizadas para cada paciente para os dois períodos de tratamento dentro de cada bloco
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
- University of California San Diego
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- University of California- Davis
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32611
- University of Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33185
- M&M Clinical Trials
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Missouri
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Hazelwood, Missouri, Estados Unidos, 63042
- Healthcare Research Network
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10029
- Icahn School Of Medicine At Mount Sinai
-
New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Langone Health
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Rochester, New York, Estados Unidos, 14618
- University of Rochester
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The Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Montefiore Medical Center
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27103
- Center for Clinical Research
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19146
- University of Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15206
- University of Pittsburgh
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UTSouthwestern Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53715-1218
- University of Wisconsin- Madison
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Um sujeito será elegível para participação no estudo se atender a todos os seguintes critérios:
- Indivíduos entre 40 e 90 anos de idade (inclusive) no momento da Visita de Triagem.
- Disposto a usar um dispositivo móvel inteligente durante o período de estudo. Os indivíduos que não têm acesso a um dispositivo móvel receberão um durante o estudo e serão treinados em seu uso.
- Pode entender a natureza do estudo e os requisitos do protocolo e está disposto a cumprir os requisitos de administração do medicamento do estudo e descontinuar medicamentos concomitantes proibidos.
- Radiografia de ambos os joelhos com visão póstero-anterior em flexão fixa feita durante a visita de triagem. O joelho Index deve mostrar evidência de OA crônica com uma escala de classificação K-L de 1, 2, 3 ou 4. Tal evidência será fornecida por uma leitura central da radiografia de ambos os joelhos de um radiologista especialista do CCC da EPPIC-Net .
- Dor moderada a intensa no joelho Index associada à OA e estável por um período mínimo de 6 meses antes da triagem na opinião do investigador.
- Confirmação de OA do joelho índice: critérios diagnósticos do American College of Rheumatology (ACR).
- Os indivíduos devem ter falhado em 2 ou mais terapias anteriores. A falha é considerada alívio inadequado na opinião do investigador.
- Índice de massa corporal (IMC) ≤ 40 kg/m2.
- Disposto a abster-se do uso de drogas ilícitas durante o estudo e a fazer testes de drogas ilícitas na triagem e em momentos posteriores.
Um sujeito será excluído do estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios:
- Qualquer forma de cirurgia de substituição da articulação, cirurgia aberta ou cirurgia artroscópica do joelho índice/articulação do joelho com 12 meses de triagem.
- Qualquer condição dolorosa do joelho indicador devido a outra doença que não a OA. Por exemplo, dor periarticular ou referida envolvendo o joelho índice, ou de outra doença articular que não OA associada ao joelho índice.
- Outra dor crônica em qualquer lugar nas extremidades inferiores (p. quadris, pernas, pés) que é igual ou maior em intensidade ou comprometimento do que a dor no joelho ou que requer o uso de medicamentos analgésicos. Isso inclui dor lombar radicular com irradiação para o joelho.
- História documentada de artropatia neuropática no joelho.
- Instabilidade significativa (por exemplo, rompimento ou ruptura do ligamento cruzado ou reparo anterior) nos últimos 5 anos ou desalinhamento atual (> 10 graus em varo ou valgo) do joelho índice.
Planeja fazer cirurgia, procedimentos invasivos ou injeções intra-articulares (IA) do joelho índice ou procedimento ou cirurgia de outra forma contra-indicada para participação no estudo enquanto estiver no estudo.
a. Medicamentos concomitantes para dor - i. Uso contínuo de um dos seguintes medicamentos prescritos para dor: tramadol, gabapentina, duloxetina, pregabalina, milnaciprano ou antidepressivos tricíclicos ou seja:
- crônica por pelo menos 12 semanas; e
- em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem ii. Uso intermitente de opioides, ou seja:
- em andamento por pelo menos 4 semanas antes da triagem;
- com frequência não superior a 4 dias/semana; e
- não ser levado dentro de 24 horas de uma visita de estudo iii. Conforme necessário, uso de acetaminofeno
b. Medicamentos concomitantes para indicações não dolorosas que podem afetar a dor - i. Uso contínuo de medicamentos para indicações não dolorosas que são conhecidas por causar impacto potencial na dor, por exemplo, duloxetina para depressão, ou seja, em uma dose estável por pelo menos 12 semanas antes da triagem.
- Injeção de corticosteróides no joelho índice dentro de 90 dias após a triagem ou durante a participação no estudo.
- Recebeu viscossuplementação IA (por exemplo, Synvisc®, Hyalgan®) dentro de 90 dias da triagem ou a qualquer momento durante a participação no estudo.
- História de reação alérgica claramente documentada ao celecoxib (Celebrex®) ou a sulfas.
- Uso de um medicamento em investigação dentro de 30 dias da triagem, ou 5 meias-vidas farmacocinéticas ou farmacodinâmicas (o que for mais longo) ou agendado para receber tal agente durante a participação no estudo atual.
- Terapia atual com qualquer terapia imunossupressora, incluindo corticosteroides (>5 mg/dia de prednisona).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 300mg BID CNTX-6970, Depois Placebo
Os participantes receberam inicialmente 300 mg BID de CNTX-6970 durante 6 semanas (Bloco 1, Período 1).
Após isso, foram administrados placebo correspondente BID durante mais 6 semanas (Bloco 1, Período 2).
Após um total de 12 semanas, os participantes receberam novamente 300 mg BID de CNTX-6970 durante 6 semanas (Bloco 2, Período 1).
Finalmente, após 18 semanas de tratamento total, os participantes receberam um placebo correspondente durante mais 6 semanas (Bloco 2, Período 2), completando um período de estudo de 24 semanas.
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OFERTA
Outros nomes:
O CNTX-6970, um novo antagonista potente do CCR2 com efeitos menores sobre o CCR5, está sendo desenvolvido como um novo tratamento para a dor crônica, incluindo osteoartrite dolorosa do joelho.
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Comparador de Placebo: Placebo, depois 300 mg BID CNTX-6970
Os participantes receberam inicialmente placebo duas vezes por dia durante 6 semanas (Bloco 1, Período 1). Após isto, foram administrados 300 mg de CNTX-9670 duas vezes por dia durante outras 6 semanas (Bloco 1, Período 2). Após um total de 12 semanas, os participantes receberam placebo duas vezes por dia novamente durante 6 semanas (Bloco 2, Período 1). Finalmente, após 18 semanas de tratamento total, os participantes receberam 300 mg de CNTX-6970 duas vezes por dia durante 6 semanas adicionais (Bloco 2, Período 2), completando um período de estudo de 24 semanas.
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OFERTA
Outros nomes:
O CNTX-6970, um novo antagonista potente do CCR2 com efeitos menores sobre o CCR5, está sendo desenvolvido como um novo tratamento para a dor crônica, incluindo osteoartrite dolorosa do joelho.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Índice de Osteoartrite das Universidades de Western Ontario e McMaster (WOMAC-A)
Prazo: 24 semanas
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A medida de resultado primária usada para avaliar a eficácia será a dor no joelho relatada pelo paciente usando o WOMAC Parte A (Bellamy, et al., 1988). Usaremos a versão de escala de classificação numérica do WOMAC, com o sujeito avaliando cada uma das 5 perguntas usando uma escala de 11 pontos (0 a 10); a pontuação total é a soma das pontuações dos itens individuais (variando de 0 a 50).
Uma pontuação WOMAC mais alta representa pior gravidade dos sintomas.
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24 semanas
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Eventos Adversos Emergentes do Tratamento (TEAEs)
Prazo: 24 Semanas
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O principal endpoint de segurança é a incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), relatados entre a administração do fármaco do estudo no Dia 1 e a conclusão do estudo na semana 24 ou término antecipado.
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24 Semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Índice de Osteoartrite das Universidades de Western Ontario e McMaster (WOMAC-C)
Prazo: 24 semanas
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WOMAC-C (subescala de função) (Bellamy et al, 1988).
A subescala WOMAC-função física contém 17 itens que avaliam o funcionamento diário, cada um usando uma escala numérica de 11 pontos (0 a 10).
A pontuação total do índice (0-170) é a soma dos itens.
Uma pontuação de função WOMAC mais alta representa pior funcionamento e menor capacidade de se envolver em atividades diárias.
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24 semanas
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Escala de Avaliação Numérica (NRS)
Prazo: 24 Semanas
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Intensidade Diária da Dor no Joelho numa Escala de Avaliação Numérica (EAN) de 0 a 10.
A intensidade da dor é relatada pelos doentes com dor crónica como um dos alvos mais importantes do tratamento, e as avaliações diárias da intensidade da dor são uma medida de resultado central recomendada para ensaios clínicos de tratamentos para a dor crónica.
As avaliações diárias são preferíveis às avaliações da dor recordada durante períodos mais longos, como uma semana, uma vez que as avaliações diárias minimizam a influência dos enviesamentos de recordação (Dworkin et al., 2005).
Os participantes fornecem relatórios diários (no final do dia) sobre a sua intensidade média da dor no joelho numa EAN de intensidade da dor de 0 a 10 ao longo de uma semana, e essas avaliações diárias são calculadas em média para obter uma pontuação média da intensidade da dor no joelho.
Os participantes registarão a sua Escala de Avaliação Numérica (EAN) de Intensidade Diária da Dor de 0 a 10 todos os dias durante uma semana antes de cada consulta clínica utilizando o NEForm.
Valores de EAN mais baixos correspondem a menos dor.
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24 Semanas
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Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) - Ansiedade
Prazo: 24 Semanas
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O HADS é um questionário de autorresposta com 14 itens concebido para avaliar os sintomas de ansiedade e depressão em pessoas com doenças médicas (Norton et al, 2013).
Esta escala tem 14 itens, 7 relacionados com a ansiedade e 7 com a depressão, cotados em 4 pontos (0 a 3) em domínios de intensidade ou frequência.
A pontuação é feita separadamente para a depressão e para a ansiedade e cada domínio é interpretado como normal para pontuações de 0-7, anormalidade limítrofe (caso limítrofe) para pontuações de 8-10 e anormal (caso) para pontuações de 11-21.
Esta escala é utilizada para avaliar a depressão e a ansiedade para além dos elementos de dados centrais (CDEs) HEAL/EPPIC-Net devido à sua maior sensibilidade à mudança, especialmente em doentes com doenças médicas.
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24 Semanas
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Impressão Global de Mudança do Doente (PGIC)
Prazo: 24 Semanas
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O PGIC é uma medida de item único de melhoria relatada pelo paciente que é amplamente utilizada como uma medida de resultado geral em estudos de doentes com dor crónica, incluindo doentes com OA (Salaff et al, 2004). É frequentemente utilizado como um índice de mudança associada ao tratamento, e as melhorias relatadas pelos pacientes na forma de pontuações PGIC correlacionam-se robustamente com uma melhoria significativa na intensidade da dor, interferência da dor nas atividades da vida diária, humor e qualidade de vida (Perrot e Lanteri-Minet, 2019). O PCIC foi recolhido no início e na semana 24. O PGIC é pontuado de 0-6, onde valores mais baixos correspondem a melhores resultados (por exemplo, 0 = muito melhorado, enquanto 6 é muito pior). |
24 Semanas
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Níveis Séricos de Citocinas e Quimiocinas
Prazo: 24 Semanas
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Avaliado na linha de base e no final de cada período de tratamento (semanas 6, 12, 18 e 24). Os níveis séricos são medidos em Picogramas por mililitro (pg/mL). As análises foram realizadas para o Objetivo 5 para avaliar a eficácia do CNTX-6970 (300mg BID) em comparação com o placebo em biomarcadores de (b) níveis séricos e do líquido sinovial de quimiocinas e citocinas; e (c) Inibição da ligação do recetor da proteína quimiotática de monócitos sinoviais-1/CCR-2 no sangue e no líquido sinovial. Os seguintes 9 biomarcadores apresentaram dados suficientes com base na capacidade de ajustar os modelos A e/ou B e pelo menos 50% dos valores estavam acima do limiar mínimo detetável: Alfa.2.Macroglobulina..A2Macro, Imunoglobulina.A..IgA, Proteína.Inflamatória.de.Macrófagos.1.beta..MIP.1.beta, Proteína.Quimiotática.de.Monócitos.1..MCP.1, Componente.P.Amilóide.Sérico..SAP, |
24 Semanas
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MCP-1/CCR-2
Prazo: 24 Semanas
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Inibição da ligação da proteína sérica quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)/recetor CCR-2 por CNTX-6970. Isto será avaliado na linha de base e no final de cada período de tratamento (semanas 6, 12, 18 e 24). Os dados são medidos em pg por mL, os dados são analisados no logaritmo natural de pg por mL, com números mais elevados indicando maior inibição da ligação. |
24 Semanas
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Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) - Depressão
Prazo: 24 Semanas
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O HADS é um questionário de autorrelato de 14 itens concebido para avaliar os sintomas de ansiedade e depressão em pessoas com doenças médicas (Norton et al, 2013).
Esta escala tem 14 itens, 7 relacionados com ansiedade e 7 com depressão, classificados numa escala de 4 pontos (0 a 3) em domínios de intensidade ou frequência.
A pontuação é feita separadamente para depressão e para ansiedade e cada domínio é interpretado como normal para pontuações de 0-7, limítrofe anormal (caso limítrofe) para pontuações de 8-10 e anormal (caso) para pontuações de 11-21.
Esta escala é utilizada para avaliar depressão e ansiedade para além dos elementos de dados básicos (CDEs) do HEAL/EPPIC-Net devido à sua maior sensibilidade à mudança, especialmente em doentes com doenças médicas.
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24 Semanas
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PROMIS - 6A
Prazo: 24 Semanas
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Escala de Perturbação do Sono PROMIS 6A (Yu et al, 2011).
A perturbação do sono tem uma relação bidirecional com a dor crónica e é um resultado secundário importante a medir em ensaios sobre dor (Edwards et al, 2016).
O formulário curto do Sistema de Medição de Resultados Reportados pelo Paciente (PROMIS) para Perturbação do Sono é uma escala conveniente de 6 itens que se correlaciona fortemente com os formulários mais longos.
Mostra maior precisão de medição para avaliar a perturbação do sono do que outros questionários comumente utilizados (e muito mais longos), como o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh e a Escala de Sonolência de Epworth; a sua brevidade e conveniência são uma grande vantagem tanto para contextos de investigação como clínicos (Yu et al, 2011).
60 é o limiar mais comumente utilizado para o sono clinicamente significativo.
A Escala de Perturbação do Sono PROMIS é expressa como um T-score, com uma média populacional de 50 e um desvio padrão de 10.
Um T-score mais elevado indica um melhor funcionamento físico.
Os possíveis T-scores nesta distribuição variam de 31,7 a 76,1.
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24 Semanas
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Avaliação da Dor Evocada pela Escada
Prazo: 24 Semanas
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Este procedimento consiste em subir e descer completamente uma plataforma de 8 polegadas (20,32 cm) de altura com ambos os pés, num total de 24 vezes. A perna principal é alternada entre cada ciclo de subida/descida. Os participantes são instruídos a usar a sua marcha normal para completar esta tarefa e são encorajados a completar a tarefa apesar do aumento da dor, sem parar, se possível. O procedimento é cronometrado, e a intensidade atual da dor no joelho numa Escala de Avaliação Numérica (EAN) de 0-10 é avaliada imediatamente antes e após o procedimento, enquanto o participante está numa posição sentada e de repouso. Valores mais baixos correspondem a menos dor. A EAN após o passo foi analisada. |
24 Semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Maurizio Fava, MD, Massachusetts General Hosptial
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983 Jun;67(6):361-70. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.
- Dworkin RH, Turk DC, Farrar JT, Haythornthwaite JA, Jensen MP, Katz NP, Kerns RD, Stucki G, Allen RR, Bellamy N, Carr DB, Chandler J, Cowan P, Dionne R, Galer BS, Hertz S, Jadad AR, Kramer LD, Manning DC, Martin S, McCormick CG, McDermott MP, McGrath P, Quessy S, Rappaport BA, Robbins W, Robinson JP, Rothman M, Royal MA, Simon L, Stauffer JW, Stein W, Tollett J, Wernicke J, Witter J; IMMPACT. Core outcome measures for chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. Pain. 2005 Jan;113(1-2):9-19. doi: 10.1016/j.pain.2004.09.012. No abstract available.
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Datas de registro do estudo
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Termos relacionados a este estudo
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- 2021p002273 (EN20-01)
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