Ensayo clínico iniciado por el investigador de MIKE-1 (MIKE-1)
Ensayo clínico de fase I/II iniciado por un investigador de MIKE-1 con terapia combinada de gemcitabina y nab-paclitaxel para el cáncer de páncreas irresecable
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) son un componente importante del microambiente tumoral. La noción más común en el campo de investigación de CAF ha sido que los CAF promueven la progresión del cáncer a través de varios mecanismos. Curiosamente, sin embargo, estudios recientes han revelado que los CAF son heterogéneos y que deben existir subconjuntos de CAF que suprimen la progresión del cáncer (CAF que restringen el cáncer [rCAF]) además de los CAF que promueven el cáncer bien caracterizados (pCAF). Sin embargo, no se han informado la identidad y los marcadores específicos de rCAF.
Los investigadores identificaron recientemente a Meflin como una proteína marcadora específica de rCAF en cánceres de páncreas y colon. Los estudios del investigador revelaron que los rCAF son similares a un pequeño subconjunto de fibroblastos residentes, lo que es consistente con la famosa hipótesis propuesta por Micheal Stoker (Universidad de Glasgow) hace más de 50 años, afirmando que los fibroblastos normales estáticos suprimen el crecimiento tumoral. Curiosamente, los experimentos de rastreo de linaje del investigador mostraron que los rCAF positivos para Meflin se diferencian en pCAF negativos para Meflin durante la progresión del cáncer. Estos estudios revelaron que el estroma tumoral se compone de pCAF y rCAF, lo que es análogo a la heterogeneidad de las células inmunitarias infiltrantes de tumores (p. ej., células T reguladoras protumorales frente a células T citotóxicas antitumorales).
La identificación del marcador rCAF Meflin permitió a los investigadores desarrollar nuevas estrategias para convertir o reprogramar pCAF en rCAF. Usando un enfoque farmacológico, los investigadores realizaron una evaluación de la biblioteca química e identificaron Am80, un retinoide no natural sintético, como un reactivo que convierte de manera efectiva los pCAF negativos para Meflin en rCAF positivos para Meflin. La administración de Am80 mejoró la sensibilidad del cáncer de páncreas a la quimioterapia. Estos datos sugirieron que la conversión de pCAF a rCAF puede representar una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer de páncreas.
El objeto de este estudio es realizar un estudio clínico iniciado por un investigador para investigar el efecto de AM80 sobre el cáncer de páncreas con una combinación de agentes tumoricidas convencionales que incluyen gemcitabina y nab-paclitaxel.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Yasuyuki Mizutani
- Número de teléfono: +81-52-741-2111
- Correo electrónico: y-mizu@med.nagoya-u.ac.jp
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Toshihisa Tsuruta
- Número de teléfono: +81-52-741-2111
- Correo electrónico: ttsuruta@med.nagoya-u.ac.jp
Ubicaciones de estudio
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Tokyo, Japón
- Aún no reclutando
- The University of Tokyo Hospital
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Contacto:
- Ｋensaku Ｎoguchi
- Número de teléfono: +81 03 3815 5411
- Correo electrónico: kensaku.noguchi.23@gmail.com
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Aich
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Nagoya, Aich, Japón, 466-8560
- Reclutamiento
- Nagoya University Hospital
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Contacto:
- Yasuyuki Mizutani
- Número de teléfono: +81-52-741-2111
- Correo electrónico: y-mizu@med.nagoya-u.ac.jp
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Contacto:
- Tsuruta Toshihisa
- Número de teléfono: +81-52-741-2111
- Correo electrónico: ttsuruta@med.nagoya-u.ac.jp
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios serán elegibles para este estudio. Además, se utilizará CTCAE v5.0 para determinar el grado de eventos adversos en este estudio.
Pacientes con cáncer de páncreas no resecable diagnosticados histológica o citológicamente como adenocarcinoma según la 7.ª edición del Protocolo de tratamiento del cáncer de páncreas y que cumplan con los siguientes criterios.
Pacientes que no hayan recibido ninguna terapia contra el cáncer (radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia, cirugía o terapia en investigación) para esta enfermedad.
- Pacientes que tengan entre 20 y 79 años de edad en el momento del consentimiento.
- Pacientes con al menos una lesión medible basada en RECIST ver 1.1 en la lesión pancreática primaria confirmada por TC con contraste en la selección.
- Pacientes que se espera que sobrevivan al menos 12 semanas después del inicio del tratamiento.
- Pacientes que puedan comprender el contenido de este estudio y puedan dar su consentimiento por escrito.
- Pacientes con ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 o 1
Pacientes que cumplan los siguientes criterios en los análisis de sangre dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y cuyas funciones orgánicas estén preservadas (si se utiliza una transfusión de sangre, las pruebas deben realizarse a intervalos de al menos 2 semanas después)
- Bilirrubina total ≤ límite superior del estándar institucional (LSN) x 1,5 (menor o igual a 3,0 mg/dL para pacientes sometidos a ERBD o PTBD)
- AST (GOT) y ALT (GPT) ≦ ULN × 3 (En caso de función hepática anormal por malignidad, ≤ ULN × 5)
- Creatinina ≤ 1.5 mg/dL o
- Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min Si no se mide el aclaramiento de creatinina, se debe utilizar el valor estimado.
- Recuento de glóbulos blancos ≥ 3500/mm3, ≤ 12 000/mm3
- Neutrófilos ≥ 1.500/mm3
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
- Nivel de actividad de protrombina ≥ 70%
- Pacientes ambulatorios que pueden ir al hospital.
- Pacientes que pueden tragar o continuar tomando medicamentos orales.
- Para mujeres en edad fértil, pacientes que pueden usar métodos anticonceptivos durante al menos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el período del estudio y durante al menos 2 años después del final del tratamiento.
- Pacientes que pueden someterse a una biopsia de cáncer de páncreas ①dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio y ② 8 semanas después del inicio del tratamiento del estudio (Día 57: rango aceptable: ±7 días)
Criterio de exclusión:
- Pacientes con cualquiera de las siguientes complicaciones Pacientes con enfermedad cardíaca mal controlada (insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio o angina inestable dentro de 1 año antes de la inscripción, arritmia que requiere tratamiento, etc.) Diabetes o hipertensión mal controlada Enfermedad autoinmune activa que requiere administración sistémica de esteroides o terapia inmunosupresora Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar (pacientes con grado actual 2 o superior)
- Pacientes que hayan recibido otros medicamentos o productos de ensayos clínicos (excluyendo los agentes quimioterapéuticos existentes y los medicamentos de placebo) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
- Pacientes con metástasis cerebral confirmada (confirmada por tomografía computarizada de la cabeza o resonancia magnética si el paciente tiene síntomas de metástasis cerebral)
- Pacientes con ascitis o derrame pleural que requiera drenaje.
- Pacientes que se encuentran dentro de cualquiera de los siguientes antígenos HBs positivos anticuerpos VHC positivos y ARN-VHC positivos anticuerpos VIH positivos
- Pacientes con neuropatía sensorial o motora periférica de grado 2 o superior
- Pacientes con cánceres múltiples (los cánceres múltiples se definen como cánceres múltiples simultáneos y cánceres múltiples metacrónicos con una supervivencia libre de enfermedad de 5 años o menos. las lesiones equivalentes al carcinoma in situ o al carcinoma intramucoso que se consideran curables mediante tratamiento local no se incluyen en los cánceres múltiples)
- Pacientes que se hayan sometido a cirugía (excluyendo biopsia diagnóstica y laparoscopia de revisión) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
- Pacientes con trastornos hemorrágicos o trastornos de la coagulación que impiden la biopsia segura bajo USE (p. ej., sangrado intratumoral significativo, trastornos de la coagulación, antecedentes de trastornos hemorrágicos o complicaciones).
- Pacientes con antecedentes de alergia al fármaco del ensayo, quimioterapia combinada, sus aditivos o productos con vitamina A.
- Pacientes que requieran medicación anticoagulante.
- Pacientes con infarto cerebral, infarto pulmonar, otras trombosis arteriales o venosas o sus secuelas con síntomas clínicos.
- Pacientes con trastornos gastrointestinales que puedan afectar la absorción del fármaco en investigación.
- Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o amamantando (a menos que se interrumpa y no se reanude la lactancia).
- Pacientes masculinos cuya pareja sexual es una mujer que desea quedar embarazada.
- Pacientes con sobrecarga de vitamina A.
- Pacientes que reciben preparaciones de vitamina A o que usan regularmente suplementos que contienen vitamina A (los pacientes pueden inscribirse si se interrumpe la administración en el momento de obtener el consentimiento).
- Otros pacientes considerados inapropiados por el investigador o subinvestigador.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Am80+GEM/nab-PTX (Fase I)
●El período de evaluación de la toxicidad limitante de la dosis (DLT) se fijará en 4 semanas. Después del período de evaluación DLT, si no se observa progresión de la enfermedad según RECIST v1.1, o no se observan toxicidades inaceptables en el paciente, el fármaco en investigación se administrará por vía oral dos veces al día después del desayuno y la cena hasta por 6 ciclos para cada uno. grupo de dosificación. Sin embargo, para el nivel de dosis modificado 2 del ensayo de Fase I, el fármaco en investigación se administrará por vía oral dos veces al día después del desayuno y la cena, a partir del primer día (Día 1) de cada ciclo, y la administración del fármaco se pausará a partir del la administración de GEM/nab-PTX del día 15. Además, no se realizará reducción o aumento de dosis del fármaco en investigación en el mismo sujeto. Nivel 1: 6 mg (3 cápsulas). Nivel 2 y Nivel 2 modificado: 8 mg (4 cápsulas). Nivel 0: 4 mg (2 cápsulas) si se observa DLT en >33% del nivel 1. ●(Estudio de fase I/II) GEM (1000 mg/m2) y nab-PTX (125 mg/m2) se administran por vía intravenosa. |
medicamento tomado internamente
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa a una dosis de 1000 mg/m2.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa a una dosis de 125 mg/m2
Otros nombres:
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Experimental: Am80+GEM/nab-PTX (Fase II)
El fármaco en investigación en la dosis clínicamente recomendada determinada en el ensayo de Fase I se administrará por vía oral dos veces al día después del desayuno y la cena, a partir del primer día (día 1) de cada ciclo, y la administración del fármaco se suspenderá a partir del día 15. Administración de GEM/nab-PTX.
Esto continuará hasta por 6 cursos.
Además, no se realizará reducción o aumento de dosis del fármaco en investigación en el mismo sujeto.
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medicamento tomado internamente
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa a una dosis de 1000 mg/m2.
Otros nombres:
Administrado por vía intravenosa a una dosis de 125 mg/m2
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estudio de fase I; DLT (toxicidad limitante de la dosis)
Periodo de tiempo: El período de evaluación de DLT es desde el Día 1, la fecha de inicio de la administración del fármaco del estudio, hasta el Día 28 del estudio de Fase I.
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El investigador determinará la gravedad de los eventos adversos según CTCAE v 5.0.
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El período de evaluación de DLT es desde el Día 1, la fecha de inicio de la administración del fármaco del estudio, hasta el Día 28 del estudio de Fase I.
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Estudio de fase II; tasa de respuesta (basada en RECIST ver1.1)
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio de fase II, un promedio de medio año.
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Si cada sujeto tiene una enfermedad medible, la determinación de la eficacia de reducción del tumor (CR, PR, SD, PD, NE) se realizará según RECIST v1.1.
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hasta la finalización del estudio de fase II, un promedio de medio año.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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EA (Eventos adversos)
Periodo de tiempo: Todo el período del ensayo clínico (hasta 6 ciclos, 28 días por ciclo)
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Los eventos adversos se clasificarán y tabularán en MedDRA/J.
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Todo el período del ensayo clínico (hasta 6 ciclos, 28 días por ciclo)
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SG (supervivencia general)
Periodo de tiempo: El tiempo desde la fecha de la primera dosis de MIKE-1 hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. La fecha de corte es el final de la post-observación para todos los pacientes.
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La distribución de la supervivencia global se estimará mediante el método de Kaplan-Meier, se ilustrará la curva de Kaplan-Meier y se calculará la mediana y el intervalo de confianza del 95%.
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El tiempo desde la fecha de la primera dosis de MIKE-1 hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. La fecha de corte es el final de la post-observación para todos los pacientes.
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SLP (supervivencia libre de progresión)
Periodo de tiempo: El tiempo desde la fecha de la primera dosis de MIKE-1 hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte, lo que ocurra. La fecha de corte es el final de la post-observación para todos los pacientes.
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La distribución de la supervivencia libre de progresión se estimará mediante el método de Kaplan-Meier, se ilustrará la curva de Kaplan-Meier y se calculará la mediana y el intervalo de confianza del 95%.
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El tiempo desde la fecha de la primera dosis de MIKE-1 hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o muerte, lo que ocurra. La fecha de corte es el final de la post-observación para todos los pacientes.
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Área bajo la curva de tiempo de concentración en sangre (AUC)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Vida media de eliminación (t1/2)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Liquidación (CL)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Tiempo medio de residencia (TRM)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Volumen de distribución (Vds)
Periodo de tiempo: 1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Calcular estadísticas de resumen
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1, 2, 4, 8, 10 y 24 horas después de la primera dosis en la fase I.
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Tasa de respuesta (Fase I)
Periodo de tiempo: Todo el período del ensayo clínico (hasta 6 ciclos, 28 días por ciclo)
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Basado en RECIST ver1.1
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Todo el período del ensayo clínico (hasta 6 ciclos, 28 días por ciclo)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Mitsuhiro Fujishiro, The University of Tokyo Hospital
- Investigador principal: Hiroki Kawashima, Nagoya University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Mizutani Y, Kobayashi H, Iida T, Asai N, Masamune A, Hara A, Esaki N, Ushida K, Mii S, Shiraki Y, Ando K, Weng L, Ishihara S, Ponik SM, Conklin MW, Haga H, Nagasaka A, Miyata T, Matsuyama M, Kobayashi T, Fujii T, Yamada S, Yamaguchi J, Wang T, Woods SL, Worthley D, Shimamura T, Fujishiro M, Hirooka Y, Enomoto A, Takahashi M. Meflin-Positive Cancer-Associated Fibroblasts Inhibit Pancreatic Carcinogenesis. Cancer Res. 2019 Oct 15;79(20):5367-5381. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-0454. Epub 2019 Aug 22.
- Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, Lida T, Ando R, Suzuki N, Lannagan TRM, Ng JQ, Hara A, Shiraki Y, Mii S, Ichinose M, Vrbanac L, Lawrence MJ, Sammour T, Uehara K, Davies G, Lisowski L, Alexander IE, Hayakawa Y, Butler LM, Zannettino ACW, Din MO, Hasty J, Burt AD, Leedham SJ, Rustgi AK, Mukherjee S, Wang TC, Enomoto A, Takahashi M, Worthley DL, Woods SL. The Balance of Stromal BMP Signaling Mediated by GREM1 and ISLR Drives Colorectal Carcinogenesis. Gastroenterology. 2021 Mar;160(4):1224-1239.e30. doi: 10.1053/j.gastro.2020.11.011. Epub 2020 Nov 14. Erratum In: Gastroenterology. 2021 Nov;161(5):1728.
- Stoker MG, Shearer M, O'Neill C. Growth inhibition of polyoma-transformed cells by contact with static normal fibroblasts. J Cell Sci. 1966 Sep;1(3):297-310. doi: 10.1242/jcs.1.3.297. No abstract available.
- Iida T, Mizutani Y, Esaki N, Ponik SM, Burkel BM, Weng L, Kuwata K, Masamune A, Ishihara S, Haga H, Kataoka K, Mii S, Shiraki Y, Ishikawa T, Ohno E, Kawashima H, Hirooka Y, Fujishiro M, Takahashi M, Enomoto A. Pharmacologic conversion of cancer-associated fibroblasts from a protumor phenotype to an antitumor phenotype improves the sensitivity of pancreatic cancer to chemotherapeutics. Oncogene. 2022 May;41(19):2764-2777. doi: 10.1038/s41388-022-02288-9. Epub 2022 Apr 13. Erratum In: Oncogene. 2022 May 4;:
- Mizutani Y, Iida T, Ohno E, Ishikawa T, Kinoshita F, Kuwatsuka Y, Imai M, Shimizu S, Tsuruta T, Enomoto A, Kawashima H, Fujishiro M. Safety and efficacy of MIKE-1 in patients with advanced pancreatic cancer: a study protocol for an open-label phase I/II investigator-initiated clinical trial based on a drug repositioning approach that reprograms the tumour stroma. BMC Cancer. 2022 Feb 24;22(1):205. doi: 10.1186/s12885-022-09272-2.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades del sistema endocrino
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Enfermedades pancreáticas
- Neoplasias pancreáticas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Paclitaxel
- Gemcitabina
Otros números de identificación del estudio
- CAMCR-016
- jRCT2041210056 (Identificador de registro: jRCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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