Pembrolizumab, olaparib y temozolomida para personas con glioma

Criterios de inclusión:

Cohorte Una inclusión específica:

1. Glioma con mutación de IDH de grado II o III confirmado histológicamente (ausencia de deleción conocida de CDKN2A/B) que recidivó después del tratamiento de primera línea (que consta de al menos la máxima resección quirúrgica factible). No hay límite en la cantidad de terapias previas o tipos de terapias que los pacientes pueden haber recibido.
2. Enfermedad medible por criterios RANO
3. Dosis estable de corticosteroides durante ≥ 4 semanas antes de la RM inicial. La dosis de esteroides no debe exceder los 2 mg/día de dexametasona (o equivalente).

Inclusión específica de la cohorte B:

1. Glioma de tipo salvaje IDH confirmado histológicamente que recidivó después de la terapia (que consta de al menos la máxima resección quirúrgica factible y radioterapia).
2. La secuenciación de próxima generación estándar de atención a través de una plataforma certificada por CLIA debe estar disponible o planificada y, como mínimo, debe incluir el estado de IDH.
3. Paciente con mutaciones nocivas conocidas o sospechadas en al menos 1 de los 15 genes especificados implicados en la reparación por recombinación homóloga (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, y RAD54L)
4. Enfermedad medible por criterios RANO
5. Dosis estable de corticosteroides durante ≥ 4 semanas antes de la RM inicial. La dosis de esteroides no debe exceder los 2 mg/día de dexametasona (o equivalente).

Todas las cohortes:

1. Los pacientes o su representante legalmente autorizado (LAR) deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
2. 18 años o más
3. ECOG 0 o 1 (KPS ≥ 70)
4. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
5. El paciente debe poder tragar y retener la medicación oral.
6. El paciente debe tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Dosis estable de corticosteroides durante ≥ 5 días antes de la RM inicial.
7. Antes de comenzar el tratamiento del estudio, los pacientes deben haberse recuperado hasta el grado 1 de la terapia anterior (excepto en caso de alopecia residual o neuropatía periférica de grado 2).
8. Deben haber transcurrido al menos 5 semividas desde cualquier modulador de la vía de señalización anterior (p. ej., EGFR, FGFR u otros inhibidores de la tirosina quinasa), deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la temozolomida, deben haber transcurrido 4 semanas desde el carboplatino o el cisplatino, y deben haber transcurrido al menos 6 semanas de nitrosoureas (p. ej., BCNU, CCNU). Han transcurrido al menos 5 vidas medias desde el uso previo del inhibidor de IDH. En general, deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier otro tratamiento farmacológico contra el cáncer (p. bevacizumab).
9. Los pacientes deben poder someterse a resonancias magnéticas con contraste.
10. Los pacientes deben haber mostrado evidencia inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética en comparación con una exploración anterior.
11. Han transcurrido al menos 12 semanas desde la radioterapia anterior
12. Esperanza de vida superior a 12 semanas
13. Una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) no debe tener una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas previas a la asignación. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de terapia y durante 12 meses después de la última dosis. de la terapia de estudio.
14. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

15. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    i. No es un WOCBP o ii. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: Deben informarse los casos de embarazo que se produzcan durante la exposición materna al tratamiento. Si se determina que una paciente está embarazada después del inicio del tratamiento, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

16. Las mujeres deben aceptar no amamantar mientras estén en tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

    • Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L
    • Creatinina renal O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
    • Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepática)
    • Coagulación Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

1. Sin límite en el número de terapias previas
2. Evidencia de hemorragia intracraneal significativa
3. No se permite ninguna otra terapia antitumoral estándar o en investigación
4. Los pacientes no deben tener un historial conocido de reacción alérgica atribuida a los fármacos del estudio o compuestos de composición química o biológica similar, a menos que la reacción alérgica haya sido tratada con premedicación.
5. Los pacientes no deben tener una afección médica preexistente grave o una enfermedad intercurrente no controlada que impida la participación en este estudio (por ejemplo, arritmia ventricular no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, disnea grave en reposo o que requiera oxigenoterapia, antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucre el estómago o intestino, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa u otra enfermedad autoinmune), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
6. Los pacientes no deben tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superen los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Los pacientes no deben tener una infección fúngica sistémica activa y/o una infección viral conocida (por ejemplo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra la hepatitis C).
8. Los pacientes no deben tener antecedentes de tuberculosis activa.
9. Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera terapia sistémica.
10. Los pacientes no deben tener antecedentes conocidos ni evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
11. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir)
12. Uso concomitante de inductores potentes conocidos de CYP3A (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan)
13. Una mujer en edad fértil (WOCBP) que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación.
14. Los pacientes no deben tener otras neoplasias malignas concurrentes activas. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
15. Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
16. Los pacientes no deben haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del estudio (Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasal son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas)
17. Tratamiento concurrente en otro ensayo clínico. Ensayos de atención de apoyo o ensayos no terapéuticos (es decir, calidad de vida) están permitidos.