Pembrolizumab, Olaparib a Temozolomid pro lidi s gliomem

Kritéria pro zařazení:

Specifické zařazení do kohorty A:

1. Histologicky potvrzený IDH-mutovaný gliom II. nebo III. stupně (absence známé delece CDKN2A/B), který se recidivoval po terapii první linie (sestávající z alespoň maximální možné chirurgické resekce). Neexistuje žádný limit na počet předchozích terapií nebo typů terapií, které mohou pacienti podstoupit.
2. Měřitelné onemocnění podle kritérií RANO
3. Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu ≥ 4 týdnů před výchozí MRI. Dávka steroidů nesmí překročit 2 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentu).

Specifické zahrnutí kohorty B:

1. Histologicky potvrzený gliom divokého typu IDH, který se po terapii (sestávající z alespoň maximální možné chirurgické resekce a radiační terapie) znovu objevil.
2. Musí být k dispozici nebo naplánováno standardní sekvenování nové generace prostřednictvím platformy certifikované CLIA a musí zahrnovat minimálně stav IDH.
3. Pacient se známými nebo suspektními škodlivými mutacemi v alespoň 1 ze specifikovaných 15 genů zapojených do homologní rekombinační opravy (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD511DC, RAD51DC, a RAD54L)
4. Měřitelné onemocnění podle kritérií RANO
5. Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu ≥ 4 týdnů před výchozí MRI. Dávka steroidů nesmí překročit 2 mg/den dexamethasonu (nebo ekvivalentu).

Všechny kohorty:

1. Pacienti nebo jejich zákonně zmocněný zástupce (LAR) musí před jakýmkoliv screeningovým postupem poskytnout písemný informovaný souhlas
2. Věk 18 nebo starší
3. ECOG 0 nebo 1 (KPS ≥ 70)
4. Ochotný a schopný dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
5. Pacient musí být schopen polknout a udržet perorální lék
6. Pacient musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Stabilní dávka kortikosteroidů po dobu ≥ 5 dnů před výchozí MRI.
7. Před zahájením studijní léčby se pacienti musí zotavit na stupeň 1 z předchozí léčby (s výjimkou reziduální alopecie nebo periferní neuropatie stupně 2).
8. Od všech předchozích modulátorů signální dráhy (např. EGFR, FGFR nebo jiných inhibitorů tyrozinkinázy) musí uplynout alespoň 5 poločasů, od temozolomidu musí uplynout alespoň 3 týdny, od karboplatiny nebo cisplatiny musí uplynout 4 týdny a od nitrosomočovin (např. BCNU, CCNU) musí uplynout alespoň 6 týdnů. Od předchozího použití inhibitoru IDH uplynulo nejméně 5 poločasů. Obecně musí uběhnout alespoň 4 týdny od jakékoli jiné protinádorové lékové terapie (např. bevacizumab).
9. Pacienti musí být schopni podstoupit MRI vyšetření s kontrastem.
10. Pacienti musí mít jednoznačný důkaz progrese nádoru pomocí MRI ve srovnání s předchozím vyšetřením
11. Od předchozí radioterapie uplynulo alespoň 12 týdnů
12. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
13. Žena ve fertilním věku (WOCBP) nesmí mít pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před přidělením. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce během léčby a 12 měsíců po poslední dávce. studijní terapie.
14. Účastníci mužského pohlaví musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 3 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

15. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    i. Ne WOCBP nebo ii. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během období léčby po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Poznámka: Případy těhotenství, ke kterým dojde během expozice matek léčbě, by měly být hlášeny. Pokud se po zahájení léčby zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba okamžitě ukončena.

16. Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou kojit během léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku.

    • Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL Krevní destičky ≥100 000/μL Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/L
    • Renální kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤1,5 ​​× ULN NEBO ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
    • Celkový bilirubin v játrech ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
    • Koagulace Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

1. Bez omezení počtu předchozích terapií
2. Důkaz významného intrakraniálního krvácení
3. Žádná jiná hodnocená nebo standardní protinádorová terapie není povolena
4. Pacienti nesmí mít v anamnéze alergickou reakci připisovanou studovaným lékům nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení, pokud alergická reakce nebyla zvládnuta premedikací.
5. Pacienti nesmějí trpět závažným preexistujícím zdravotním stavem nebo nekontrolovaným interkurentním onemocněním, které by bránilo účasti v této studii (například nekontrolovaná komorová arytmie, intersticiální plicní onemocnění, těžká dušnost v klidu vyžadující kyslíkovou terapii, anamnéza velké chirurgické resekce zahrnující žaludku nebo střev, nebo již existující Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida nebo jiné autoimunitní onemocnění) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
6. Pacienti nesmí mít diagnostikovanou imunodeficienci nebo být léčeni chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
7. Pacienti nesmí mít aktivní systémovou plísňovou a/nebo známou virovou infekci (například protilátky proti viru lidské imunodeficience, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti hepatitidě C).
8. Pacienti nesmí mít v anamnéze aktivní tuberkulózu.
9. Pacienti nesmí mít aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
10. Pacienti nesmí mít známou anamnézu aktivní neinfekční pneumonitidy ani žádné známky aktivní neinfekční pneumonitidy
11. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir)
12. Současné užívání známých silných induktorů CYP3A (fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná)
13. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením.
14. Pacienti nesmí mít jinou aktivní souběžnou malignitu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
15. Pacienti nesmí mít v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
16. Pacienti nesmějí dostat živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studie (Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny)
17. Souběžná léčba v jiné klinické studii. Zkoušky podpůrné péče nebo neterapeutické studie (tj. kvalita života) jsou povoleny.