Pembrolizumab, Olaparib i Temozolomid dla osób z glejakiem

Kryteria przyjęcia:

Kohorta Konkretna inkluzja:

1. Histologicznie potwierdzony glejak z mutacją IDH stopnia II lub III (brak znanej delecji CDKN2A/B), w którym doszło do nawrotu po terapii pierwszego rzutu (obejmującej co najmniej maksymalną wykonalną resekcję chirurgiczną). Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii lub rodzajów terapii, które pacjenci mogli otrzymać.
2. Mierzalna choroba według kryteriów RANO
3. Stabilna dawka kortykosteroidów przez ≥ 4 tygodnie przed wyjściowym badaniem MRI. Dawka sterydów nie powinna przekraczać 2 mg/dobę deksametazonu (lub jego odpowiednika).

Specyficzne włączenie do kohorty B:

1. Histologicznie potwierdzony glejak IDH typu dzikiego, który nawrócił po leczeniu (obejmującym co najmniej maksymalną wykonalną resekcję chirurgiczną i radioterapię).
2. Standardowe sekwencjonowanie nowej generacji za pośrednictwem platformy z certyfikatem CLIA musi być dostępne lub zaplanowane i musi obejmować co najmniej status IDH.
3. Pacjent ze znaną lub podejrzewaną mutacją szkodliwą w co najmniej 1 z określonych 15 genów zaangażowanych w naprawę rekombinacji homologicznej (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, i RAD54L)
4. Mierzalna choroba według kryteriów RANO
5. Stabilna dawka kortykosteroidów przez ≥ 4 tygodnie przed wyjściowym badaniem MRI. Dawka sterydów nie powinna przekraczać 2 mg/dobę deksametazonu (lub jego odpowiednika).

Wszystkie kohorty:

1. Pacjenci lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele (LAR) muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur przesiewowych
2. Wiek 18 lat lub starszy
3. ECOG 0 lub 1 (KPS ≥ 70)
4. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
5. Pacjent musi być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny
6. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów, jak określono w poniższej tabeli. Stabilna dawka kortykosteroidów przez ≥ 5 dni przed wyjściowym badaniem MRI.
7. Przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania pacjenci musieli powrócić do stopnia 1. po wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia szczątkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2.).
8. Musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania od podania jakichkolwiek wcześniejszych modulatorów szlaku sygnałowego (np. EGFR, FGFR lub inne inhibitory kinazy tyrozynowej), co najmniej 3 tygodnie muszą upłynąć od podania temozolomidu, muszą upłynąć 4 tygodnie od podania karboplatyny lub cisplatyny oraz musi upłynąć co najmniej 6 tygodni od nitrozomoczników (np. BCNU, CCNU). Od wcześniejszego zastosowania inhibitora IDH upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania. Ogólnie rzecz biorąc, od jakiejkolwiek innej terapii lekami przeciwnowotworowymi (np. bewacyzumab).
9. Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się skanom MRI ze wzmocnieniem kontrastowym.
10. Pacjenci musieli wykazywać jednoznaczne dowody progresji nowotworu za pomocą rezonansu magnetycznego w porównaniu z wcześniejszym skanem
11. Od wcześniejszej radioterapii minęło co najmniej 12 tygodni
12. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
13. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) nie może mieć dodatniego testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w okresie terapii i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii studyjnej.
14. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

15. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    I. Nie WOCBP ani ii. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresu leczenia przez co najmniej 120 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Należy zgłaszać przypadki ciąży, które wystąpiły podczas narażenia matki na leczenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia u pacjentki zostanie stwierdzone, że jest w ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie.

16. Kobiety muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas terapii i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    • Hematologia Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/μl Płytki krwi ≥100 000/μl Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l
    • Kreatynina w nerkach LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​× ULN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce
    • Bilirubina całkowita w wątrobie ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
    • Koagulacja Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Kryteria wyłączenia:

1. Brak limitu liczby wcześniejszych terapii
2. Dowody znacznego krwotoku śródczaszkowego
3. Żadna inna eksperymentalna lub standardowa terapia przeciwnowotworowa nie jest dozwolona
4. Pacjenci nie mogą mieć znanej historii reakcji alergicznej przypisywanej badanym lekom lub związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym, chyba że reakcja alergiczna była kontrolowana przez premedykację.
5. Pacjenci nie mogą mieć poważnego stanu chorobowego lub niekontrolowanej współistniejącej choroby, która wykluczałaby udział w tym badaniu (na przykład niekontrolowana komorowa arytmia, śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa wymagająca tlenoterapii, przebyta poważna resekcja chirurgiczna obejmująca żołądka lub jelit, lub istniejąca wcześniej choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inna choroba autoimmunologiczna) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
6. Pacjenci nie mogą mieć rozpoznanego niedoboru odporności ani być poddawani przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) ani żadnej innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Pacjenci nie mogą mieć czynnej ogólnoustrojowej infekcji grzybiczej i (lub) znanej infekcji wirusowej (na przykład przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C).
8. Pacjenci nie mogą mieć historii czynnej gruźlicy.
9. Pacjenci nie mogą mieć aktywnego zakażenia wymagającego leczenia ogólnoustrojowego
10. Pacjenci nie mogą mieć znanej historii ani żadnych dowodów na aktywne, niezakaźne zapalenie płuc
11. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir)
12. Jednoczesne stosowanie znanych silnych induktorów CYP3A (fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca)
13. Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem.
14. Pacjenci nie mogą mieć jednocześnie innego czynnego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
15. Pacjenci nie mogą mieć czynnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
16. Pacjenci nie mogli otrzymać żywej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badania (Uwaga: szczepionki przeciwko grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak szczepionki przeciw grypie podawane donosowo są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone)
17. Jednoczesne leczenie w innym badaniu klinicznym. Badania wspomagające lub badania nieterapeutyczne (tj. jakość życia) są dozwolone.