Pembrolizumabe, Olaparibe e Temozolomida para Pessoas com Glioma

Critério de inclusão:

Inclusão específica da Coorte A:

1. Glioma com mutação IDH de grau II ou III confirmado histologicamente (ausência de deleção CDKN2A/B conhecida) que recorreu após terapia de primeira linha (consistindo pelo menos na ressecção cirúrgica máxima viável). Não há limite para o número de terapias anteriores ou tipos de terapias que os pacientes podem ter recebido.
2. Doença mensurável por critérios RANO
3. Dose estável de corticosteroides por ≥ 4 semanas antes da RM inicial. A dose de esteroide não deve exceder 2 mg/dia de dexametasona (ou equivalente).

Inclusão específica da Coorte B:

1. Glioma de tipo selvagem IDH confirmado histologicamente que recorreu após a terapia (consistindo de pelo menos ressecção cirúrgica máxima viável e radioterapia).
2. O sequenciamento de próxima geração padrão de atendimento por meio de uma plataforma certificada CLIA deve estar disponível ou planejado e, no mínimo, incluir o status de IDH.
3. Paciente com mutações deletérias conhecidas ou suspeitas em pelo menos 1 dos 15 genes especificados envolvidos no reparo por recombinação homóloga (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, e RAD54L)
4. Doença mensurável por critérios RANO
5. Dose estável de corticosteroides por ≥ 4 semanas antes da RM inicial. A dose de esteroide não deve exceder 2 mg/dia de dexametasona (ou equivalente).

Todas as Coortes:

1. Os pacientes ou seus Representantes Legalmente Autorizados (LAR) devem fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem
2. 18 anos ou mais
3. ECOG 0 ou 1 (KPS ≥ 70)
4. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais
5. O paciente deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral
6. O paciente deve ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir. Dose estável de corticosteroides por ≥ 5 dias antes da RM inicial.
7. Antes de iniciar o tratamento do estudo, os pacientes devem ter recuperado para o grau 1 da terapia anterior (exceto para alopecia residual ou neuropatia periférica de grau 2).
8. Pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido desde qualquer modulador da via de sinalização anterior (por exemplo, EGFR, FGFR ou outros inibidores da tirosina quinase), pelo menos 3 semanas devem ter decorrido desde a temozolomida, 4 semanas devem ter decorrido desde a carboplatina ou cisplatina e pelo menos 6 semanas devem ter decorrido de nitrosoureas (por exemplo, BCNU, CCNU). Pelo menos 5 meias-vidas se passaram desde o uso anterior do inibidor de IDH. Em geral, pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde qualquer outra terapia medicamentosa anticancerígena (p. bevacizumabe).
9. Os pacientes devem poder se submeter a exames de ressonância magnética com contraste.
10. Os pacientes devem ter mostrado evidências inequívocas de progressão do tumor por ressonância magnética em comparação com uma varredura anterior
11. Pelo menos 12 semanas se passaram desde a radioterapia anterior
12. Esperança de vida superior a 12 semanas
13. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) não deve ter um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação. da terapia do estudo.
14. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

15. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    eu. Não é um WOCBP ou ii. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: Casos de gravidez que ocorram durante exposições maternas ao tratamento devem ser relatados. Se for determinado que uma paciente está grávida após o início do tratamento, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

16. As mulheres devem concordar em não amamentar durante a terapia e por pelo menos 120 dias após a última dose do medicamento do estudo.

    • Hematológica Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL Plaquetas ≥100 000/μL Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
    • Creatinina renal OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
    • Bilirrubina total hepática ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
    • Coagulação Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

1. Sem limite no número de terapias anteriores
2. Evidência de hemorragia intracraniana significativa
3. Nenhuma outra terapia antitumoral experimental ou padrão permitida
4. Os pacientes não devem ter um histórico conhecido de reação alérgica atribuída aos medicamentos do estudo ou compostos de composição química ou biológica semelhante, a menos que a reação alérgica tenha sido controlada por pré-medicação.
5. Os pacientes não devem ter uma condição médica preexistente grave ou doença intercorrente descontrolada que impeça a participação neste estudo (por exemplo, arritmia ventricular não controlada, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso que necessite de oxigenoterapia, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino, ou doença de Crohn pré-existente ou colite ulcerativa ou outra doença autoimune) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
6. Os pacientes não devem ter um diagnóstico de imunodeficiência ou estar recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Os pacientes não devem ter uma infecção fúngica sistêmica ativa e/ou viral conhecida (por exemplo, anticorpos do vírus da imunodeficiência humana, antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpos da hepatite C).
8. Os pacientes não devem ter histórico de tuberculose ativa.
9. Os pacientes não devem ter uma infecção ativa que requeira terapia sistêmica
10. Os pacientes não devem ter histórico conhecido ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
11. Uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potencializados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir)
12. Uso concomitante de indutores fortes do CYP3A conhecidos (fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João)
13. Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação.
14. Os pacientes não devem ter outras malignidades concomitantes ativas. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
15. Os pacientes não devem ter doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
16. Os pacientes não devem ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do estudo (Nota: as vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas contra gripe inativadas e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas)
17. Tratamento concomitante em outro ensaio clínico. Ensaios de cuidados de suporte ou ensaios não terapêuticos (ou seja, qualidade de vida) são permitidos.