Pembrolizumab, Olaparib et Témozolomide pour les personnes atteintes de gliome

Critère d'intégration:

Cohorte Une inclusion spécifique :

1. Gliome histologiquement confirmé de grade II ou III muté par IDH (absence de délétion CDKN2A/B connue) qui a récidivé après le traitement de première ligne (consistant en une résection chirurgicale au moins maximale possible). Il n'y a pas de limite au nombre de traitements antérieurs ou aux types de traitements que les patients peuvent avoir reçus.
2. Maladie mesurable selon les critères RANO
3. Dose stable de corticostéroïdes pendant ≥ 4 semaines avant l'IRM initiale. La dose de stéroïdes ne doit pas dépasser 2 mg/jour de dexaméthasone (ou équivalent).

Inclusion spécifique à la cohorte B :

1. Gliome de type sauvage IDH confirmé histologiquement qui a récidivé après le traitement (comprenant au moins une résection chirurgicale et une radiothérapie maximales possibles).
2. Le séquençage de nouvelle génération standard de soins via une plate-forme certifiée CLIA doit être disponible ou planifié et au minimum inclure le statut IDH.
3. Patient présentant des mutations délétères connues ou suspectées dans au moins 1 des 15 gènes spécifiés impliqués dans la réparation par recombinaison homologue (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, et RAD54L)
4. Maladie mesurable selon les critères RANO
5. Dose stable de corticostéroïdes pendant ≥ 4 semaines avant l'IRM initiale. La dose de stéroïdes ne doit pas dépasser 2 mg/jour de dexaméthasone (ou équivalent).

Toutes les cohortes :

1. Les patients ou leur représentant légalement autorisé (LAR) doivent fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure de dépistage
2. 18 ans ou plus
3. ECOG 0 ou 1 (KPS ≥ 70)
4. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire
5. Le patient doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
6. Le patient doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant. Dose stable de corticostéroïdes pendant ≥ 5 jours avant l'IRM initiale.
7. Avant de commencer le traitement à l'étude, les patients doivent avoir récupéré le grade 1 d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie résiduelle ou de la neuropathie périphérique de grade 2).
8. Au moins 5 demi-vies doivent s'être écoulées depuis tout modulateur de voie de signalisation antérieur (par exemple, EGFR, FGFR ou d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase), au moins 3 semaines doivent s'être écoulées depuis le témozolomide, 4 semaines doivent s'être écoulées depuis le carboplatine ou le cisplatine, et au moins 6 semaines doivent s'être écoulées depuis les nitrosourées (par exemple, BCNU, CCNU). Au moins 5 demi-vies se sont écoulées depuis l'utilisation antérieure de l'inhibiteur de l'IDH. En général, au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis tout autre traitement médicamenteux anticancéreux (par ex. bévacizumab).
9. Les patients doivent pouvoir subir des IRM avec contraste amélioré.
10. Les patients doivent avoir montré des preuves sans équivoque de progression tumorale par IRM par rapport à un examen antérieur
11. Au moins 12 semaines se sont écoulées depuis la radiothérapie précédente
12. Espérance de vie supérieure à 12 semaines
13. Une femme en âge de procréer (WOCBP) ne doit pas avoir de test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la période de traitement et pendant 12 mois après la dernière dose de la thérapie à l'étude.
14. Les participants masculins doivent accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

15. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    je. Pas un WOCBP ou ii. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Remarque : Les cas de grossesse qui surviennent pendant l'exposition de la mère au traitement doivent être signalés. S'il est déterminé qu'une patiente est enceinte après le début du traitement, le traitement doit être interrompu immédiatement.

16. Les femmes doivent accepter de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

    • Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1500/μL Plaquettes ≥100 000/μL Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L
    • Créatinine rénale OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 × la LSN institutionnelle
    • Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
    • Coagulation Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

1. Aucune limite sur le nombre de traitements antérieurs
2. Preuve d'une hémorragie intracrânienne importante
3. Aucune autre thérapie antitumorale expérimentale ou standard autorisée
4. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents connus de réaction allergique attribuée aux médicaments à l'étude ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire, sauf si la réaction allergique a été gérée par une prémédication.
5. Les patients ne doivent pas avoir de condition médicale préexistante grave ou de maladie intercurrente non contrôlée qui empêcherait la participation à cette étude (par exemple, arythmie ventriculaire non contrôlée, maladie pulmonaire interstitielle, dyspnée sévère au repos nécessitant une oxygénothérapie, antécédents de résection chirurgicale majeure impliquant le estomac ou intestin, ou maladie de Crohn préexistante ou colite ulcéreuse ou autre maladie auto-immune), ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
6. Les patients ne doivent pas avoir de diagnostic d'immunodéficience ou recevoir une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. Les patients ne doivent pas avoir d'infection fongique systémique active et/ou virale connue (par exemple, les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine, l'antigène de surface de l'hépatite B ou les anticorps de l'hépatite C).
8. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de tuberculose active.
9. Les patients ne doivent pas avoir une infection active nécessitant un traitement systémique
10. Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents connus ni de signes de pneumonie active non infectieuse
11. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir)
12. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus du CYP3A (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis)
13. Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution.
14. Les patients ne doivent pas avoir d'autre tumeur maligne active concomitante. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
15. Les patients ne doivent pas avoir de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
16. Les patients ne doivent pas avoir reçu de vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu de l'étude (Remarque : les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés)
17. Traitement concomitant dans un autre essai clinique. Essais de soins de support ou essais non thérapeutiques (c.-à-d. qualité de vie) sont autorisés.