神経膠腫患者に対するペムブロリズマブ、オラパリブ、およびテモゾロミド

包含基準:

コホート 特定の包含:

1. -組織学的に確認されたグレードIIまたはIIIのIDH変異神経膠腫（既知のCDKN2A / B欠失の欠如）が一次治療後に再発した（少なくとも最大の実行可能な外科的切除からなる）。 患者が受けることができる以前の治療の数または治療の種類に制限はありません。
2. RANO基準による測定可能な疾患
3. -ベースラインMRIの4週間以上前のコルチコステロイドの安定した用量。 ステロイドの用量は、1 日あたり 2mg のデキサメタゾン (または同等物) を超えないこと。

コホート B 固有の包含:

1. -治療後に再発した組織学的に確認されたIDH野生型神経膠腫（少なくとも最大の実行可能な外科的切除と放射線療法からなる）。
2. CLIA認定プラットフォームを介した標準治療の次世代シーケンスが利用可能または計画されており、少なくともIDHステータスが含まれている必要があります。
3. -相同組換え修復に関与する特定の15遺伝子（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、および RAD54L)
4. RANO基準による測定可能な疾患
5. -ベースラインMRIの4週間以上前のコルチコステロイドの安定した用量。 ステロイドの用量は、1 日あたり 2mg のデキサメタゾン (または同等物) を超えないこと。

すべてのコホート:

1. 患者またはその法定代理人 (LAR) は、スクリーニング手順の前に書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。
2. 18歳以上
3. -ECOG 0または1（KPS≧70）
4. -予定された訪問、治療計画、および臨床検査に喜んで従うことができる
5. -患者は経口薬を飲み込み、保持できる必要があります
6. 患者は、次の表で定義されている適切な臓器機能を持っている必要があります。 -ベースラインMRIの5日前以上のコルチコステロイドの安定した用量。
7. 研究治療を開始する前に、患者は以前の治療からグレード1に回復している必要があります（残存脱毛症またはグレード2の末梢神経障害を除く）。
8. 以前のシグナル伝達経路モジュレーター（EGFR、FGFR、または他のチロシンキナーゼ阻害剤など）から少なくとも 5 半減期が経過している必要があり、テモゾロミドから少なくとも 3 週間経過している必要があり、カルボプラチンまたはシスプラチンから 4 週間経過している必要があります。ニトロソウレア（BCNU、CCNUなど）から少なくとも6週間経過している必要があります。 以前の IDH 阻害剤の使用から、少なくとも 5 半減期が経過しています。 一般に、他の抗がん剤治療から少なくとも 4 週間経過している必要があります (例: ベバシズマブ）。
9. 患者は造影MRIスキャンを受けることができなければなりません。
10. -患者は、以前のスキャンと比較して、MRIによる腫瘍進行の明確な証拠を示さなければなりません
11. -以前の放射線療法から少なくとも12週間が経過した
12. -平均余命が12週間を超える
13. 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、割り当て前の72時間以内に尿妊娠検査で陽性であってはなりません。生殖の可能性のある女性は、治療期間中および最後の投与から12か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。研究療法の。
14. 男性参加者は、このプロトコルの付録 3 に詳述されているように、治療期間中および研究治療の最終投与後少なくとも 120 日間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。

15. 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

    私。 WOCBP ではない、または ii. -研究治療の最後の投与後少なくとも120日間、治療期間中に避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。 注: 母体が治療を受けている間に妊娠した場合は報告する必要があります。 患者が治療開始後に妊娠していると判断された場合は、直ちに治療を中止する必要があります。

16. 女性は、治療中および治験薬の最終投与後少なくとも120日間は授乳しないことに同意する必要があります。

    • 血液学 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL 血小板 ≥100 000/μL ヘモグロビン ≥9.0 g/dL または ≥5.6 mmol/L
    • 腎クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに GFR を使用することもできます)
    • 肝臓の総ビリルビン≤1.5×ULNまたは総ビリルビン値>1.5×ULN AST（SGOT）およびALT（SGPT）≤2.5×ULNの参加者の直接ビリルビン≤ULN（肝転移のある参加者の≤5×ULN）
    • 凝固 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤1.5 × ULN (PT または aPTT が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合)

除外基準:

1. 前治療の数に制限なし
2. 重大な頭蓋内出血の証拠
3. -他の治験中または標準の抗腫瘍療法は許可されていません
4. アレルギー反応が前投薬によって管理されていない限り、患者は研究薬または同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の既知の病歴を持ってはなりません。
5. -患者は、この研究への参加を妨げる深刻な既存の病状または制御されていない併発疾患を持ってはなりません（たとえば、制御されていない心室性不整脈、間質性肺疾患、酸素療法を必要とする安静時の重度の呼吸困難、 -胃または腸、または既存のクローン病または潰瘍性大腸炎または他の自己免疫疾患）、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
6. 患者は、免疫不全の診断を受けていないか、慢性全身ステロイド療法を受けていてはなりません (プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投薬で) またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内.
7. 患者は、活動性の全身性真菌および/または既知のウイルス感染 (例えば、ヒト免疫不全ウイルス抗体、B 型肝炎表面抗原、または C 型肝炎抗体) を持っていてはなりません。
8. 患者は活動性結核の病歴があってはなりません。
9. -患者は全身療法を必要とする活動性感染症を患ってはなりません
10. -患者は、活動性の非感染性肺炎の既往歴、またはその証拠を持ってはなりません
11. -既知の強力なCYP3A阻害剤（イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストされたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）の併用
12. 既知の強力な CYP3A 誘導物質（フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート）の併用
13. -出産の可能性がある女性（WOCBP） 割り当て前の72時間以内に尿妊娠検査が陽性。
14. 患者は、他の進行中の悪性腫瘍を有していてはなりません。 例外には、皮膚の基底細胞癌または治癒の可能性がある治療を受けた皮膚の扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌が含まれます。
15. -患者は、過去2年間に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患を患ってはなりません（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません。
16. -患者は、計画された研究開始から30日以内に生ワクチンを接種されていてはなりません（注：注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般に不活化インフルエンザワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチンは弱毒生ワクチンであり、許可されていません）
17. -別の臨床試験での同時治療。 支持療法試験または非治療試験（すなわち 生活の質）が許可されます。