Пембролизумаб, олапариб и темозоломид для людей с глиомой

Критерии включения:

Когорта Конкретное включение:

1. Гистологически подтвержденная IDH-мутированная глиома II или III степени (отсутствие известной делеции CDKN2A/B), которая рецидивировала после терапии первой линии (состоящей, по крайней мере, из максимально возможной хирургической резекции). Нет ограничений на количество предшествующих терапий или видов терапии, которые могут получить пациенты.
2. Измеряемое заболевание по критериям RANO
3. Стабильная доза кортикостероидов в течение ≥ 4 недель до исходной МРТ. Доза стероидов не должна превышать 2 мг/день дексаметазона (или эквивалента).

Конкретное включение когорты B:

1. Гистологически подтвержденная ИДГ-глиома дикого типа, которая рецидивировала после терапии (состоящей, по крайней мере, из максимально возможной хирургической резекции и лучевой терапии).
2. Стандартное секвенирование следующего поколения с помощью платформы, сертифицированной CLIA, должно быть доступно или запланировано и, как минимум, должно включать статус IDH.
3. Пациент с известными или предполагаемыми вредными мутациями по крайней мере в 1 из указанных 15 генов, участвующих в репарации гомологичной рекомбинацией (BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, и RAD54L)
4. Измеряемое заболевание по критериям RANO
5. Стабильная доза кортикостероидов в течение ≥ 4 недель до исходной МРТ. Доза стероидов не должна превышать 2 мг/день дексаметазона (или эквивалента).

Все когорты:

1. Пациенты или их законные представители (LAR) должны дать письменное информированное согласие до любых процедур скрининга.
2. Возраст 18 лет и старше
3. ECOG 0 или 1 (KPS ≥ 70)
4. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
5. Пациент должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.
6. Пациент должен иметь адекватную функцию органа, как указано в следующей таблице. Стабильная доза кортикостероидов в течение ≥ 5 дней до исходного МРТ.
7. Перед началом исследуемого лечения пациенты должны восстановиться до 1 степени после предыдущей терапии (за исключением остаточной алопеции или периферической невропатии 2 степени).
8. После применения любых предшествующих модуляторов сигнального пути (например, EGFR, FGFR или других ингибиторов тирозинкиназы) должно пройти не менее 5 периодов полувыведения, после приема темозоломида должно пройти не менее 3 недель, после введения карбоплатина или цисплатина должно пройти не менее 4 недель, и должно пройти не менее 6 недель после приема нитрозомочевины (например, BCNU, CCNU). С момента предыдущего применения ингибитора ИДГ прошло не менее 5 периодов полураспада. Как правило, должно пройти не менее 4 недель после любой другой противоопухолевой лекарственной терапии (например, бевацизумаб).
9. Пациенты должны иметь возможность проходить МРТ с контрастным усилением.
10. Пациенты должны показать недвусмысленные доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ по сравнению с предыдущим сканированием.
11. Прошло не менее 12 недель с момента предыдущей лучевой терапии
12. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
13. Женщина детородного возраста (WOCBP) не должна иметь положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до выделения. Женщины репродуктивного потенциала должны согласиться на использование высокоэффективных методов контроля над рождаемостью в период терапии и в течение 12 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
14. Участники мужского пола должны согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

15. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    я. Не WOCBP или ii. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в течение периода лечения в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание: следует сообщать о случаях беременности, наступивших во время лечения матери. Если у пациентки установлено, что она беременна после начала лечения, лечение следует немедленно прекратить.

16. Женщины должны согласиться не кормить грудью во время терапии и в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

    • Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл Тромбоциты ≥100 000/мкл Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
    • Почечный креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
    • Печень Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
    • Коагуляция Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов

Критерий исключения:

1. Нет ограничений на количество предшествующих терапий
2. Признаки значительного внутричерепного кровоизлияния
3. Никакая другая экспериментальная или стандартная противоопухолевая терапия не разрешена.
4. Пациенты не должны иметь в анамнезе известных аллергических реакций, связанных с исследуемыми препаратами или соединениями аналогичного химического или биологического состава, за исключением случаев, когда аллергическая реакция лечилась с помощью премедикации.
5. У пациентов не должно быть серьезного ранее существовавшего заболевания или неконтролируемого интеркуррентного заболевания, препятствующего участию в этом исследовании (например, неконтролируемая желудочковая аритмия, интерстициальное заболевание легких, тяжелая одышка в покое, требующая оксигенотерапии, обширная хирургическая резекция в анамнезе с вовлечением желудка или кишечника, или ранее существовавшая болезнь Крона, или язвенный колит, или другое аутоиммунное заболевание), или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
6. Пациенты не должны иметь диагноз иммунодефицита или получать хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Пациенты не должны иметь активную системную грибковую и/или известную вирусную инфекцию (например, антитела к вирусу иммунодефицита человека, поверхностный антиген гепатита В или антитела к гепатиту С).
8. Пациенты не должны иметь в анамнезе активного туберкулеза.
9. У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей системной терапии.
10. Пациенты не должны иметь в анамнезе или каких-либо признаков активного неинфекционного пневмонита.
11. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир)
12. Одновременное применение известных сильных индукторов CYP3A (фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой продырявленный)
13. Женщина детородного возраста (WOCBP), у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до выделения.
14. У пациентов не должно быть других активных сопутствующих злокачественных новообразований. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
15. У пациентов не должно быть активного аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
16. Пациенты не должны были получать живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследования (Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются).
17. Параллельное лечение в другом клиническом исследовании. Испытания поддерживающей терапии или нетерапевтические испытания (т.е. качество жизни) разрешены.