Vacuna personalizada basada en péptidos de neoantígenos en combinación con pembrolizumab para el tratamiento de tumores sólidos avanzados, el estudio PNeoVCA (PNeoVCA)

Criterios de inclusión:

• COHORTE 1 DE PREREGISTRO ÚNICAMENTE: Neoplasias malignas sólidas metastásicas o localmente avanzadas irresecables confirmadas histológicamente
• COHORTE 1 DE PREREGISTRO ÚNICAMENTE: Tiene progresión del cáncer después de al menos una línea de tratamiento sistémico estándar
• COHORTE 2 DE PREREGISTRO ÚNICAMENTE: tumores malignos sólidos metastásicos o localmente avanzados irresecables confirmados histológicamente que pembrolizumab es una indicación aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que incluye melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HSNCC) , carcinoma urotelial, cualquier inestabilidad de microsatélites (MSI)-tumor alto, adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ), cáncer de cuello uterino, carcinoma hepatocelular (CHC), carcinoma de células de Merkel (MCC), carcinoma de células renales (RCC), carcinoma endometrial, tumor cáncer de carga mutacional alta (TMB-H), carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) y cáncer de mama triple negativo (TNBC).
• COHORTE 2 DE PREREGISTRO ÚNICAMENTE: actualmente recibe pembrolizumab con o sin quimioterapia y las imágenes obtenidas dentro de los 28 días anteriores al prerregistro no muestran evidencia de progresión del cáncer según los criterios RECIST (versión 1.1)
• PREINSCRIPCIÓN: Edad >= 18 años

• PRE-REGISTRO: Dispuesto a proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa

  • NOTA: Esto incluye la muestra obligatoria de tejido fresco en el prerregistro para la secuenciación completa del exoma y el transcriptoma, a menos que el paciente haya sido secuenciado según el protocolo n.° 13-000942, n.° 14-004094 o n.° 21-007742 de la Junta de Revisión Institucional (IRB) de Mayo y haya sido identificado para la producción potencial de la vacuna REAL Neo

• PRE-REGISTRO: Lesión de tejido blando susceptible de muestreo de tejido adecuado

  • NOTA: No debe ser un tumor que haya sido irradiado en el pasado

• PRE-REGISTRO: Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST (versión 1.1)

  • NOTA: Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible
• REGISTRO PREVIO: Los pacientes con anomalías genómicas procesables que incluyen, entre otros, EGFR, ALK, MET, ROS-1, RET, NTRK, KRAS o BRAF también deben haber recibido y progresado en al menos una línea de terapia dirigida previa aprobada por la FDA.
• PRE-REGISTRO: Proporcionar consentimiento informado por escrito
• PRE-REGISTRO: Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)
• PRE-REGISTRO: Dispuesto a proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa

• PREINSCRIPCIÓN: prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes de la preinscripción solo para personas en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• PRE-REGISTRO: Dispuesto a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento del pre-registro hasta 6 meses después del último ciclo de vacunación
• PRE-REGISTRO: Dispuesto a recibir una vacuna contra el tétanos si el sujeto no ha recibido una = < 1 año antes del pre-registro
• PREINSCRIPCIÓN: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• PREINSCRIPCIÓN: Esperanza de vida prevista > 6 meses
• REGISTRO PREVIO: Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo a un estado inicial aceptable (para la toxicidad de laboratorio, consulte los límites a continuación para su inclusión) o los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0, Grado de 0 o 1, excepto por toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad por el investigador tratante (p. ej., alopecia o vitíligo).
• PRE-REGISTRO: Hemoglobina >= 9.0 g/dL (obtenida =< 28 días antes del pre-registro) (Debe ser >= 7 días después de la transfusión más reciente)
• PRE-REGISTRO: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 o >= 1.5 X 10^9/L (obtenido =< 28 días antes del pre-registro)
• PRE-REGISTRO: Recuento de plaquetas >= 100,000/mm^3 o >= 100 X 10^9/L (obtenido =< 28 días antes del pre-registro) (Debe ser >=7 días después de la transfusión más reciente)
• PREINSCRIPCIÓN: Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) (obtenida =< 28 días antes de la preinscripción)
• PREINSCRIPCIÓN: Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) =< 2,5 x ULN o =< 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas (obtenidas =< 28 días antes de la preinscripción)
• PRE-REGISTRO: Creatinina =< 1.5 x ULN O el aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenida =< 28 días antes del pre-registro)
• REGISTRO PREVIO: Razón normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el PT o PTT debe estar dentro del rango objetivo de la terapia (obtenido =< 28 días antes de la preinscripción)
• COHORTE DE REGISTRO 1 ÚNICAMENTE: Neoplasias malignas sólidas metastásicas o localmente avanzadas irresecables confirmadas histológicamente
• REGISTRO COHORTE 1 SOLAMENTE: Tiene progresión del cáncer después de al menos una línea de tratamiento sistémico estándar
• COHORTE DE REGISTRO 2 SOLAMENTE: tumores malignos sólidos metastásicos o localmente avanzados e irresecables confirmados histológicamente para los que pembrolizumab es una indicación aprobada por la FDA (incluidos melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas [NSCLC], cáncer de células escamosas de cabeza y cuello [HSNCC], carcinoma urotelial, cualquier inestabilidad de microsatélites) tumor alto (MSI), adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (GEJ), cáncer de cuello uterino, carcinoma hepatocelular (CHC), carcinoma de células de Merkel (MCC), carcinoma de células renales (RCC), carcinoma endometrial, carga tumoral mutacional alta (TMB- H) cáncer, carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC) y cáncer de mama triple negativo (TNBC).
• REGISTRO COHORTE 2 ÚNICAMENTE: Pembrolizumab sin quimioterapia sigue siendo una opción de tratamiento razonable a decisión del médico tratante
• REGISTRO: Edad >= 18 años

• REGISTRO: Lesión de tejido blando susceptible de muestreo de tejido adecuado

  • NOTA: No debe ser un tumor que haya sido irradiado en el pasado.
• REGISTRO: Secuenciación y producción exitosa de vacuna REAL-Neo

• REGISTRO: Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST (versión 1.1)

  • NOTA: Las lesiones tumorales en un área previamente irradiada no se consideran enfermedad medible
• REGISTRO: Estado funcional ECOG (PS) 0 o 1
• REGISTRO: Esperanza de vida anticipada de > 6 meses
• REGISTRO: Hemoglobina >= 9,0 g/dl (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático) (obtenidas =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: PT/INR y aPTT =< 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante, en cuyo caso el INR o el aPTT deben estar dentro del rango objetivo de la terapia (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Aclaramiento de creatinina calculado >= 50 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (obtenido =< 14 días antes del registro)
• REGISTRO: Proporcionar consentimiento informado por escrito
• REGISTRO: Dispuesto a proporcionar muestras de sangre obligatorias para la investigación correlativa
• REGISTRO: Dispuesto a proporcionar muestras de tejido obligatorias para la investigación correlativa
• REGISTRO: Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio)
• REGISTRO: Los pacientes con anomalías genómicas procesables que incluyen, entre otros, EGFR, ALK, MET, ROS-1, RET, NTRK, KRAS o BRAF también deben haber recibido y progresado en al menos una línea de terapia dirigida previa aprobada por la FDA.

• REGISTRO: Prueba de embarazo negativa realizada =< 14 días antes del registro solo para personas en edad fértil

  • NOTA: Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• REGISTRO: Dispuesto a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento del pre-registro hasta 6 meses después del último ciclo de vacunación
• REGISTRO: Dispuesto a recibir una vacuna contra el tétanos si el sujeto no ha tenido una = < 1 año antes del pre-registro
• REGISTRO: Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo a un estado inicial aceptable (para la toxicidad de laboratorio, consulte los límites a continuación para su inclusión) o los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 5.0, Grado de 0 o 1, excepto para toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad por el investigador tratante (p. ej., alopecia o vitíligo)

Criterio de exclusión:

• PRE-REGISTRO: Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • persona embarazada
  • Persona lactante que no desea dejar de amamantar
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados desde el momento del registro hasta 6 meses después del último ciclo de vacunación
• REGISTRO PREVIO: Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• REGISTRO PREVIO: Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses antes del registro previo, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.
• REGISTRO PREVIO: efecto(s) agudo(s) reversible(s) de la terapia previa no recuperados al valor inicial independientemente del intervalo desde el último tratamiento

• PRE-REGISTRO: Enfermedad no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales
  • Disnea en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
  • Insuficiencia cardíaca congestiva con clase III o IV de la New York Heart Association evidencia objetiva de enfermedad cardiovascular de moderada a grave
  • Accidente cerebrovascular =< 6 meses antes del prerregistro
  • Arritmia cardiaca significativa o angina inestable
  • Cualquier otra condición que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• PRE-REGISTRO: Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y actualmente reciben terapia antirretroviral
• PRE-REGISTRO: Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como tratamiento para la neoplasia primaria, excepto pembrolizumab
• PRE-REGISTRO: Cualquier hipersensibilidad previa o reacción adversa a GM-CSF

• PRE-REGISTRO: Otras neoplasias malignas activas =< 3 años antes del pre-registro

  • EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino
  • NOTA: Si hay antecedentes de malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.

• PRE-REGISTRO: Antecedentes conocidos de enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los =< 30 días (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) antes del pre-registro

  • NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico. No se excluyen los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no hayan requerido tratamiento sistémico en los últimos 30 días. No se excluyen pacientes con enfermedad celíaca controlada con modificación de la dieta.

• REGISTRO: Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Personas embarazadas
  • enfermeros
  • Personas en edad fértil que no están dispuestas a emplear métodos anticonceptivos adecuados

• REGISTRO: Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia, medicamentos experimentales (excepto pembrolizumab) o inhibidores de moléculas pequeñas (excepto terapias endocrinas) = ​​< 3 semanas antes del registro
  • Radiación =< 2 semanas antes del registro
  • Cirugía mayor =< 4 semanas antes del registro
  • Recibió una vacuna viva = < 30 días antes del registro
  • NOTA: Se permite el tratamiento reciente con anti-PD1 o anti-PD-L1, como pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab y durvalumab, pero la última dosis del tratamiento con anti-PD-1 o anti-PD-L1 debe ser de más de 21 días. desde la primera dosis de vacunación en el estudio (solo para la cohorte 2)
  • Se permite la radioterapia paliativa para el control de los síntomas, que incluye, entre otros, la radioterapia para lesiones metastásicas óseas, pero la última dosis de radioterapia debe administrarse más de 14 días después de la primera dosis de vacunación en el estudio.
• REGISTRO: CTCAE >= Grado 3 evento adverso emergente del tratamiento (TEAE) a un inhibidor de punto de control previo, TEAE que requiere corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o interrupción permanente del tratamiento debido a toxicidad
• REGISTRO: Trastornos neuromusculares (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal), o antecedentes de rabdomiólisis
• REGISTRO: Enfermedades autoinmunes activas que requieren esteroides sistémicos crónicos (> 10 mg diarios equivalentes a prednisona) o agentes inmunosupresores

• REGISTRO: Requerimiento de corticosteroides sistémicos (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores = < 14 días antes del registro

  • NOTA: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• REGISTRO: Evidencia de enfermedad leptomeníngea

• REGISTRO: Metástasis del sistema nervioso central que no son tratadas, son sintomáticas o requieren esteroides > 10 mg diarios de equivalente de prednisona

  • NOTA: Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales tratadas estables son elegibles. Las metástasis tratadas estables se definen de la siguiente manera: Sin evidencia de progresión durante >= 4 semanas en imágenes cerebrales (ya sea resonancia magnética nuclear [RMN] o tomografía computarizada [TC])
• REGISTRO: Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.