基于肽的个性化新抗原疫苗与 Pembrolizumab 联合治疗晚期实体瘤，PNeoVCA 研究 (PNeoVCA)

纳入标准：

• 仅限预注册队列 1：经组织学证实的不可切除的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤
• 仅预注册队列 1：在至少一种标准的全身治疗后癌症进展
• 仅预注册队列 2：经组织学证实的不可切除的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤，派姆单抗是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的适应症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌 (HSNCC) 、尿路上皮癌、任何微卫星不稳定性 (MSI) 高肿瘤、胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌、宫颈癌、肝细胞癌 (HCC)、默克尔细胞癌 (MCC)、肾细胞癌 (RCC)、子宫内膜癌、肿瘤突变负荷高 (TMB-H) 癌症、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) 和三阴性乳腺癌 (TNBC)。
• 仅限预注册队列 2：目前正在使用 pembrolizumab，有或没有化疗，并且在预注册前 28 天内获得的成像显示根据 RECIST（1.1 版）标准没有癌症进展的证据
• 预注册：年龄 >= 18 岁

• 预注册：愿意提供强制性组织标本进行相关研究

  • 注意：这包括在预注册时强制性的新鲜组织标本以进行完整的外显子组和转录组测序，除非患者根据梅奥机构审查委员会 (IRB) 协议 #13-000942、#14-004094 或 #21-007742 进行了测序并且已被确定用于潜在生产 REAL Neo 疫苗

• 预注册：适合进行充分组织取样的软组织病变

  • 注意：应该不是以前放过的肿瘤

• 预注册：根据 RECIST（1.1 版）标准定义的可测量疾病

  • 注意：先前照射区域的肿瘤病变不被视为可测量的疾病
• 预注册：具有可采取行动的基因组异常（包括但不限于 EGFR、ALK、MET、ROS-1、RET、NTRK、KRAS 或 BRAF）的患者必须也接受过至少一种 FDA 批准的靶向治疗并取得进展
• 预注册：提供书面知情同意书
• 预注册：愿意返回注册机构进行跟进（在研究的主动监测阶段）
• 预注册：愿意为相关研究提供强制性血液标本

• 预注册：仅在预注册前 7 天完成阴性妊娠试验，仅适用于有生育能力的人

  • 注意：如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 预注册：从预注册到最后一个疫苗周期后的 6 个月内，愿意采用高效的避孕方法
• 预注册：如果受试者在预注册前 =< 1 年未接种破伤风疫苗，则愿意接受破伤风疫苗接种
• 预注册：东部肿瘤合作组 (ECOG) 为 0 或 1
• 预注册：预期寿命 > 6 个月
• 预注册：从与先前治疗相关的所有毒性中恢复到可接受的基线状态（对于实验室毒性，请参见以下包含限制）或美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE），版本 5.0，0 级或 1 级，除了每个治疗研究者不认为是安全风险的毒性（例如，脱发或白斑）。
• 预注册：血红蛋白 >= 9.0 g/dL（在预注册前 =< 28 天获得）（必须在最近一次输血后 >= 7 天）
• 预注册：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3 或 >= 1.5 X 10^9/L（在预注册前 =< 28 天获得）
• 预注册：血小板计数 >= 100,000/mm^3 或 >= 100 X 10^9/L（在预注册前 =< 28 天获得）（必须在最近一次输血后 >=7 天）
• 预注册：总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（在预注册前 =< 28 天获得）
• 预注册：对于肝转移患者，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 或 =< 5 x ULN（在预注册前 =< 28 天获得）
• 预注册：肌酐 =< 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率必须 >= 50 毫升/分钟（在预注册前 =< 28 天获得）
• 预注册：国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，在这种情况下 PT 或 PTT 必须在治疗目标范围内（获得=< 预注册前 28 天）
• 仅注册队列 1：经组织学证实的不可切除的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤
• 仅注册队列 1：在至少一种标准的全身治疗后癌症进展
• 仅注册队列 2：经组织学证实，派姆单抗是 FDA 批准的适应症的不可切除的局部晚期或转移性实体恶性肿瘤（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌 (NSCLC)、头颈鳞状细胞癌 (HSNCC)、尿路上皮癌、任何微卫星不稳定性(MSI)-高肿瘤、胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌、宫颈癌、肝细胞癌 (HCC)、默克尔细胞癌 (MCC)、肾细胞癌 (RCC)、子宫内膜癌、肿瘤突变负荷高 (TMB- H) 癌症、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC) 和三阴性乳腺癌 (TNBC)。
• 仅注册队列 2：根据主治医师的决定，不进行化疗的派姆单抗仍然是一种合理的治疗选择
• 注册：年龄 >= 18 岁

• 注册：适合进行充分组织取样的软组织病变

  • 注意：它不应该是过去放射过的肿瘤。
• 注册：REAL-Neo 疫苗的成功测序和生产

• 注册：根据 RECIST（1.1 版）标准定义的可测量疾病

  • 注意：先前照射区域的肿瘤病变不被视为可测量的疾病
• 注册：ECOG 表现状态 (PS) 0 或 1
• 注册：预期寿命 > 6 个月
• 注册：血红蛋白 >= 9.0 g/dl（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1500/mm^3（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：血小板计数 >= 100,000/mm^3（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：总胆红素 =< 1.5 x ULN（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN（对于有肝脏受累的患者，=< 5 x ULN）（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：PT/INR 和 aPTT =< 1.5 x ULN 除非患者正在接受抗凝治疗，在这种情况下 INR 或 aPTT 必须在治疗目标范围内（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 >= 50 毫升/分钟（在注册前 =< 14 天获得）
• 注册：提供书面知情同意书
• 注册：愿意为相关研究提供强制性血液标本
• 注册：愿意为相关研究提供强制性组织标本
• 注册：愿意返回注册机构进行随访（在研究的主动监测阶段）
• 注册：具有可操作的基因组异常（包括但不限于 EGFR、ALK、MET、ROS-1、RET、NTRK、KRAS 或 BRAF）的患者必须也接受过至少一种 FDA 批准的靶向治疗并取得进展

• 注册：妊娠试验阴性 =< 14 天前仅对有生育能力的人进行注册

  • 注意：如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 注册：从预注册到最后一个疫苗周期后的 6 个月内，愿意采用高效的避孕方法
• 注册：如果受试者在预注册前 =< 1 年未接种破伤风疫苗，则愿意接受破伤风疫苗接种
• 注册：从与先前治疗相关的所有毒性中恢复到可接受的基线状态（对于实验室毒性，请参见下面的限制）或美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE），版本 5.0，0 级或 1 级，除了每个治疗研究者不认为毒性是安全风险（例如，脱发或白斑）

排除标准：

• 预注册：以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用尚不清楚：

  • 怀孕的人
  • 不愿意停止母乳喂养的护理人员
  • 从登记到最后一个疫苗周期后 6 个月不愿采取充分避孕措施的有生育能力的人
• 预注册：并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这会使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 预注册：心肌梗死病史 =< 预注册前 6 个月，或充血性心力衰竭需要对危及生命的室性心律失常进行持续维持治疗。
• 预注册：无论自上次治疗以来的时间间隔如何，既往治疗的急性、可逆效应均未恢复至基线

• 预注册：不受控制的疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染
  • 精神疾病/社会情况
  • 由于晚期恶性肿瘤或其他需要持续氧气治疗的疾病的并发症而导致静息时呼吸困难
  • 纽约心脏协会 III 级或 IV 级中度至重度心血管疾病客观证据的充血性心力衰竭
  • 中风 =< 预注册前 6 个月
  • 显着的心律失常或不稳定性心绞痛
  • 任何其他会限制遵守研究要求的条件
• 预注册：免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者
• 预注册：接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物，pembrolizumab 除外
• 预注册：任何先前对 GM-CSF 的超敏反应或不良反应

• 预注册：其他活动性恶性肿瘤 =< 预注册前 3 年

  • 例外：非黑素性皮肤癌或宫颈原位癌
  • 注意：如果有既往恶性肿瘤病史，他们不得接受其他针对癌症的特定治疗

• 预注册：在预注册前 =< 30 天内需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病的已知病史

  • 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。 不排除在过去 30 天内不需要全身治疗的白斑病、Graves 病或银屑病患者。 不排除通过饮食调整控制的乳糜泻患者

• 注册：以下任何一项，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用尚不清楚：

  • 孕妇
  • 护理人员
  • 不愿采取适当避孕措施的有生育能力的人

• 注册：以下任何先前疗法：

  • 化疗、实验药物（pembrolizumab 除外）或小分子抑制剂（内分泌治疗除外）=< 注册前 3 周
  • 辐射 =< 注册前 2 周
  • 大手术 =< 注册前 4 周
  • 接种活疫苗 =< 注册前 30 天
  • 注：允许近期抗 PD1 或抗 PD-L1，如 pembrolizumab、nivolumab、atezolizumab 和 durvalumab，但最后一剂抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗应超过 21 天从研究的第一剂疫苗接种开始（仅适用于队列 2）
  • 允许进行用于控制症状的姑息性放疗，包括但不限于骨转移病灶放疗，但放疗的最后一剂应距离研究中第一剂疫苗接种时间超过 14 天
• 注册：CTCAE >= 先前检查点抑制剂引起的 3 级治疗紧急不良事件（TEAE），需要全身性皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）的 TEAE，或因毒性而永久停止治疗
• 注册：神经肌肉疾病（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩侧索硬化和脊髓性肌萎缩症）或横纹肌溶解病史
• 注册：需要慢性全身性类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或免疫抑制剂的活动性自身免疫性疾病

• 注册：全身性皮质类固醇（> 10 毫克每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的要求 =< 注册前 14 天

  • 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量
• 注册：软脑膜疾病的证据

• 注册：未经治疗、有症状或需要类固醇 > 10 mg/d 泼尼松当量的中枢神经系统转移

  • 注：有稳定治疗脑转移病史的患者符合条件。 稳定治疗的转移定义如下：脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描）>= 4 周内没有进展的证据
• 注册：共病的全身性疾病或其他严重的并发疾病，根据研究者的判断，这会使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估