Células MSLN STAR-T en el tratamiento de tumores sólidos malignos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, ≤ 70 años, el género no está limitado;
2. Tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o citología, incluido el mesotelioma maligno (pleura, peritoneo, etc.), cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de las vías biliares intrahepáticas, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, etc.;

3. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados que han recaído después de la terapia sistémica o que no pueden tolerar la terapia existente, incluidos, entre otros:

   • Pacientes con mesotelioma maligno que han fallado al menos con la terapia de primera línea;
   • Pacientes con cáncer de páncreas que han fracasado al menos con la terapia de primera línea;
   • Pacientes con cáncer gástrico que han fracasado al menos con la terapia de segunda línea en el pasado;
   • Pacientes con cáncer de ovario que hayan fracasado previamente al menos en la terapia de segunda línea sensible al platino o resistente al platino;
   • Pacientes con colangiocarcinoma intrahepático que han fallado al menos con la terapia de primera línea;
   • Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (carcinoma de células no escamosas): EGFR, ALK, ROS1, MET y otros genes impulsores positivos, progresión de la enfermedad o intolerancia después de la terapia dirigida; negativo para EGFR, ALK, ROS1, MET y otros genes impulsores Si el sujeto tiene progresión de la enfermedad o intolerancia después de recibir ≥ 1 línea de terapia en el pasado;
   • Pacientes con cáncer colorrectal que han fracasado al menos con la terapia de segunda línea.
4. Las muestras de tejido tumoral son positivas para mesotelina (MSLN) (prueba IHC, tasa positiva > 10 %);
5. Hay lesiones diana medibles en las imágenes (según RECIST1.1) en el momento de la selección, el diámetro largo de las lesiones que no son de ganglios linfáticos es ≥1,0 ​​cm o el diámetro corto de las lesiones de ganglios linfáticos es ≥1,5 cm;
6. Puntuación ECOG 0-1 puntos;
7. Período de supervivencia esperado ≥ 3 meses;
8. Tener las condiciones para establecer una vía de recolección de células mononucleares de sangre periférica y tener suficientes células para la preparación de células STAR-T;

9. Tiene una buena función de la médula ósea y los órganos:

   • Rutina de sangre: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L; hemoglobina (Hb) ≥85g/L; recuento de plaquetas ≥75×109/L;
   • Bioquímica sanguínea: bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal (LSN) (para metástasis hepáticas) Los pacientes pueden tener ≤ 5 veces el LSN);
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN);
   • Función de coagulación: Razón Internacional Normalizada (INR), Tiempo de Trombina Parcial Activada (APTT) ≤1.5×LSN, los pacientes con metástasis hepáticas deben ser ≤2×LSN;
   • Función pulmonar: con el nivel más bajo de reserva pulmonar, definida como disnea CTCAE v5.0 ≤ grado 1 y saturación de oxígeno en la punta de los dedos ≥ 91% en estado sin oxígeno.

Criterio de exclusión:

1. Aquellos con infección activa no controlada en el momento de la selección; aquellos que cumplan con alguno de los siguientes:

   Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y/o antígeno e de hepatitis B (HBeAg) positivo, anticuerpo e de hepatitis B (HBe-Ab) y/o anticuerpo central de hepatitis B (HBc-Ab) positivo y número de copias de ADN-VHB superior a el límite de detección, anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivos y un número de copias de HCV-RNA mayor que el límite inferior de detección, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos, anticuerpos contra Treponema pallidum (TP-Ab) positivos;

2. Pacientes con o con antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central, como antecedentes de epilepsia, accidente cerebrovascular, daño cerebral severo, afasia, parálisis, etc.;
3. Se pueden inscribir pacientes con metástasis cerebrales activas pero que no necesitan radiación, cirugía o terapia con esteroides para controlar los síntomas metastásicos 1 mes antes de la selección;
4. Lupus eritematoso sistémico, combinado con enfermedades autoinmunes activas o no controladas (como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, anemia hemolítica autoinmune, etc.);
5. Están recibiendo dosis terapéuticas o terapia con glucocorticoides sistémicos (prednisona ≥ 20 mg/día o dosis equivalente de otros corticosteroides);
6. La toxicidad o las complicaciones causadas por intervenciones o tratamientos previos no se han recuperado a CTCAE v5.0 ≤ grado 2 o inferior (excepto pérdida de cabello y valores anormales de pruebas de laboratorio juzgadas por el investigador);
7. Previamente recibió otros productos de células T modificadas genéticamente (como células MSLN CAR-T o TCR-T), o tratamiento dirigido a MSLN;

8. Pacientes que hayan recibido cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos dentro del período de tiempo especificado antes de la aféresis:

   • Recibió cualquier quimioterapia dentro de las 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes de la aféresis;
   • Recibió cualquier terapia dirigida con macromolécula o molécula pequeña, como anticuerpo monoclonal, conjugado de anticuerpo y fármaco (ADC), anticuerpo doble, etc. dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la aféresis;
   • Recibió radioterapia dentro de las 6 semanas anteriores a la aféresis. Si la enfermedad progresa en el sitio de radioterapia, o si hay TC y otras lesiones con imagen positiva en otros sitios que no son de radioterapia, el grupo puede ingresar al grupo; si hay TC y otras lesiones con imagen positiva en otros sitios sin radioterapia, se permite 2 semanas antes de la recolección, la radioterapia se realiza en una sola lesión;
9. La presencia de derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis (ascitis se define como: ascitis con signos positivos de ascitis en el examen físico o ascitis que necesita ser controlada mediante intervención (solo se pueden incluir aquellos con ascitis demostrada por imágenes sin intervención).