MSLN STAR-T buňky v léčbě pokročilých maligních pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let, ≤ 70 let, pohlaví není omezeno;
2. Pokročilé zhoubné solidní nádory potvrzené histologií nebo cytologií, včetně maligního mezoteliomu (pleura, pobřišnice atd.), rakoviny slinivky břišní, rakoviny vaječníků, rakoviny intrahepatálních žlučovodů, rakoviny plic, rakoviny žaludku, kolorektálního karcinomu atd.;

3. Pacienti s pokročilými maligními solidními nádory, u kterých došlo k relapsu po systémové léčbě nebo kteří netolerují stávající léčbu, včetně, ale bez omezení na:

   • Pacienti s maligním mezoteliomem, u kterých selhala alespoň léčba první volby;
   • Pacienti s rakovinou slinivky, u kterých selhala alespoň léčba první volby;
   • Pacienti s rakovinou žaludku, u kterých v minulosti selhala alespoň terapie druhé linie;
   • pacientky s rakovinou vaječníků, u kterých dříve selhala alespoň druhá linie léčby senzitivní nebo na platinu rezistentní;
   • Pacienti s intrahepatálním cholangiokarcinomem, u kterých selhala alespoň léčba první volby;
   • Pacienti s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (neskvamocelulární karcinom): pozitivní na EGFR, ALK, ROS1, MET a další řídící geny, progrese onemocnění nebo intolerance po cílené léčbě; negativní na EGFR, ALK, ROS1, MET a další řídící geny Pokud má subjekt progresi onemocnění nebo intoleranci poté, co v minulosti dostal ≥ 1 řadu terapie;
   • Pacienti s kolorektálním karcinomem, u kterých selhala alespoň terapie druhé linie.
4. Vzorky nádorové tkáně jsou pozitivní na mezotelin (MSLN) (IHC test, míra pozitivity > 10 %);
5. Na zobrazení jsou měřitelné cílové léze (podle RECIST1.1) v době screeningu, dlouhý průměr lézí nelymfatických uzlin je ≥1,0 ​​cm nebo krátký průměr lézí lymfatických uzlin je ≥1,5 cm;
6. skóre ECOG 0-1 bodů;
7. Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce;
8. Mít podmínky pro vytvoření cesty sběru mononukleárních buněk periferní krve a mít dostatek buněk pro přípravu buněk STAR-T;

9. Má dobrou funkci kostní dřeně a orgánů:

   • Krevní rutina: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l; hemoglobin (Hb) ≥85 g/l; počet krevních destiček ≥75x109/l;
   • Biochemie krve: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN); aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN) (pro jaterní metastázy) Pacienti mohou být ≤5násobek ULN);
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
   • Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální trombinový čas (APTT) ≤1,5×ULN, pacienti s jaterními metastázami by měli být ≤2×ULN;
   • Plicní funkce: s nejnižší úrovní plicní rezervy, definovanou jako CTCAE v5.0 ≤ dušnost 1. stupně a saturace konce prstu kyslíkem ≥ 91 % ve stavu bez kyslíku.

Kritéria vyloučení:

1. Ti s nekontrolovanou aktivní infekcí v době screeningu; kteří splňují jedno z následujících:

   Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo e antigen hepatitidy B (HBeAg), pozitivní protilátka proti hepatitidě Be (HBe-Ab) a/nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBc-Ab) a počet kopií HBV-DNA vyšší než detekční limit, pozitivní protilátky proti hepatitidě C (HCV-Ab) a počet kopií HCV-RNA vyšší než spodní limit detekce, pozitivní protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV), protilátky proti Treponema pallidum (TP-Ab) pozitivní;

2. Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému nebo s onemocněním centrálního nervového systému v anamnéze, jako je anamnéza epilepsie, mrtvice, těžkého poškození mozku, afázie, paralýzy atd.;
3. Mohou být zařazeni pacienti s aktivními metastázami v mozku, kteří však nepotřebují žádné ozařování, chirurgický zákrok nebo léčbu steroidy ke kontrole metastatických příznaků 1 měsíc před screeningem;
4. systémový lupus erythematodes, kombinovaný s aktivními nebo nekontrolovanými autoimunitními onemocněními (jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, autoimunitní hemolytická anémie atd.);
5. Dostáváte terapeutickou dávku nebo systémovou léčbu glukokortikoidy (prednison ≥ 20 mg/den nebo ekvivalentní dávka jiných kortikosteroidů);
6. Toxicita nebo komplikace způsobené předchozími zásahy nebo léčbou se nezměnily na CTCAE v5.0 ≤ stupeň 2 nebo nižší (s výjimkou vypadávání vlasů a abnormálních hodnot laboratorních testů posouzených zkoušejícím);
7. dříve dostávaly jiné geneticky modifikované produkty T buněk (jako jsou MSLN CAR-T nebo TCR-T buňky) nebo léčba zaměřená na MSLN;

8. Pacienti, kteří v určeném časovém období před aferézou dostali některý z následujících léků nebo léčebných postupů:

   • podstoupil jakoukoli chemoterapii během 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před aferézou;
   • podstoupili jakoukoli makromolekulovou nebo malou molekulu cílenou terapii, jako je monoklonální protilátka, konjugát protilátka-lék (ADC), dvojitá protilátka atd. během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před aferézou;
   • Během 6 týdnů před aferézou podstoupil radioterapii. Pokud onemocnění progreduje v místě radioterapie nebo jsou CT a další obrazově pozitivní léze v jiných neradioterapeutických místech, je skupině povolen vstup do skupiny; pokud jsou CT a další obrazově pozitivní léze v jiných neradioterapeutických lokalitách, je povoleno 2 týdny před odběrem, radioterapie se provádí na jedné lézi;
9. Přítomnost nekontrolovaného pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu (ascites je definován jako: ascites s pozitivními známkami ascitu při fyzikálním vyšetření nebo ascites, který je třeba kontrolovat intervencí (lze zahrnout pouze ty s ascitem zobrazeným zobrazením bez intervence).