Imagen PET en pacientes con HAP

Objetivo: Los investigadores realizarán imágenes PET en humanos de 18F-fluoroglutamina (18F-FGln) en pacientes con PAH para comparar la absorción de glutamina con la de los controles.

Objetivo específico: utilizar imágenes PET con 18F-FGln para medir la captación de glutamina patógena en pacientes con PAH o eiPAH y controles.

Importancia: Equipo multidisciplinario de investigadores, integrado por los Dres. Chan, Tavakoli y Mason ya están colaborando activamente juntos y están en una posición única para obtener imágenes y cuantificar la absorción de glutamina en esta población especial de pacientes. Al hacerlo, los investigadores determinarán el potencial de este [F-18]FGln para servir como un biomarcador de imagen no invasivo del flujo de glutamina in vivo y el metabolismo asociado con la PAH.

Los investigadores proponen un experimento piloto, en el que inscribirán a 10 sujetos de los siguientes cinco grupos:

10 sujetos con PAH idiopática (IPAH) 10 sujetos con esclerodermia-PAH (SSc-PAH) 10 sujetos con esclerodermia PAH inducida por el ejercicio (SSc-eiPAH) 10 sujetos con esclerodermia pero sin PAH 10 controles sanos serán reclutados como grupo de comparación; Los casos se emparejarán por edad y sexo con 10 controles sanos para la comparación 18F-FGLN PET Imaging se realizará en el Centro de Investigación PET de la Universidad de Pittsburgh dirigido por S. Mason, que tiene experiencia en PET/CT humana. S. Tavakoli (Radiología) brindará su experiencia en la absorción de glutamina vascular.

Sujetos humanos: Dada la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND, por sus siglas en inglés) ya aprobada para este marcador para uso humano (Memorial Sloan Kettering, J. Lewis), el proceso regulatorio para comenzar las pruebas en humanos debe ocurrir de manera expedita. Según el equipo del Dr. Lewis, en su institución se han realizado 66 estudios de imágenes PET de investigación de sujetos humanos con 18F-FGln, sin efectos farmacológicos detectables; no se han observado efectos secundarios inmediatos o retardados (ver la carta del Dr. Dunphy). Dado nuestro historial de reclutamiento de pacientes de alto volumen para estudios clínicos de PAH, los investigadores no anticipan desafíos con el reclutamiento de pacientes con PAH idiopática, basados ​​en la experiencia del Dr. Chan en dicho trabajo.

Síntesis de 18F-FGLN: [18F]-(2S,4R)-4-Fluoroglutamina (18F-FGln) se sintetizará de acuerdo con los métodos descritos anteriormente y está fácilmente disponible en Organic Synthesis Core Facility (OSCF, ver carta y cita) . El trazador final será sintetizado por el U. Pitt PET Center (S. Mason), trabajando en conjunto con S. Tavakoli, como se describe. Se requerirá que el producto final de 18F-FGln cumpla con todos los criterios de liberación del producto, que incluyen especificaciones de pureza radioquímica y química, apariencia, contenido de solvente residual, pH y contenido de endotoxinas de acuerdo con la USP.

Imágenes PET/CT: La duración de la PET será de unos 90 minutos. Las mujeres en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) deberán completar una prueba de embarazo en orina (realizada por el personal del centro PET) el día del procedimiento de exploración, antes de cualquier procedimiento de exploración PET. la prueba debe ser negativa para poder participar en el estudio.

Se colocará una línea arterial en la arteria radial para la toma de muestras de sangre arterial y esta será realizada por un anestesiólogo experimentado y colaborador del departamento de imagen PET. Se colocará un catéter intravenoso en el brazo opuesto del sujeto, que se utilizará para la administración de la radiosonda. Todas las exploraciones PET se realizarán para una posición de cama individual en un Siemens Biograph mCT Flow. Los pacientes se colocarán en el escáner con la cabeza primero y en posición supina. Se realizará una tomografía computarizada exploradora para fijar la posición de la cama PET de modo que los planos de imagen axiales superiores se ubiquen aproximadamente 1 cm por encima del vértice pulmonar, lo que cubrirá la extensión axial del corazón y la mayoría del tejido pulmonar. Se realizará una tomografía computarizada helicoidal de dosis baja durante una contención de la respiración inspiratoria de ~15 segundos y se usará para la corrección de atenuación basada en tomografía computarizada de los datos de emisión de PET y como referencia anatómica para análisis de imágenes. Después de la adquisición de TC, se inyectarán 10,0 mCi de 18F-FGln por vía intravenosa como un bolo lento (20 segundos) y se recopilarán 90 minutos de datos de emisión de PET en modo de lista. Los datos de emisión de PET en modo de lista se agruparán en una serie dinámica no sincronizada de 28 fotogramas para los análisis cinéticos iniciales del trazador. Se realizarán reconstrucciones adicionales con activación cardiaca para aislar la fase de diástole final, activación respiratoria para aislar la fase respiratoria inspiratoria y activación dual (activación cardíaca y respiratoria) para lograr imágenes PET prácticamente sin movimiento. Estos datos también se utilizarán para optimizar la reconstrucción y los parámetros de selección para futuros estudios de 18F-FGln.

Muestreo de sangre: Para la tomografía por emisión de positrones, se recolectarán muestras de sangre arterial extraídas a mano (0.5 ml) a lo largo de la exploración con no más de 20 recolectadas durante los primeros 2 minutos y no más de 15 recolectadas a intervalos de minutos de duración creciente (no más de 35 muestras totales). Además, se obtendrán muestras de sangre más grandes (3-5 ml) no más de 8 veces durante cada exploración PET para la determinación de metabolitos radiomarcados y unión a proteínas. Esto permitiría que la cantidad sea de no más de 43 muestras arteriales y una pérdida de volumen de sangre de no más de 60 ml (4-5 cucharadas).

Los participantes permanecerán en el centro de TEP después de la tomografía por emisión de positrones para evaluar si hay sangrado en el sitio de la punción arterial y/o promover la micción para aumentar la eliminación de la radiosonda.

Si por motivos de incomodidad del participante o dificultad técnica (problemas con la cámara PET, avería del ciclotrón, etc.), el procedimiento de exploración PET completo no se puede completar en 1 día, los investigadores pueden tener la opción de pedirle al participante que regrese dentro de los 30 días para completar el estudiar. En este día de "finalización", la preparación consistirá nuevamente en cateterismo intravenoso y arterial. El protocolo de exploración será idéntico al descrito anteriormente. El participante no recibirá más de 2-3 tomografías computarizadas y no más de dos tomografías PET [F-18] FGln con una exposición de dosis efectiva máxima de 1.777 rads, como resultado de su participación en este estudio de investigación. Si el participante tuvo que ser programado para un día de "finalización" para este estudio, recibirá una vía IV y arterial adicional y también tendrá que someterse a una prueba de embarazo en orina (si corresponde).

Procedimientos de seguimiento: El equipo de investigación realizará una llamada telefónica de seguimiento a los sujetos aproximadamente de 1 a 7 días después de la exploración PET/CT para preguntar sobre cualquier evento adverso que el participante pueda haber encontrado en relación con las exploraciones.

Información de registros médicos: los investigadores solicitarán a los sujetos autorización para acceder a la información de registros médicos de su historial médico pasado, actual y futuro relacionada con su estado de salud que se registrará en el estudio de investigación. Esta información se recopilará de los registros del Heart and Vascular Institute (HVI), registros hospitalarios y, si corresponde, registros médicos privados. Dado que los síntomas/progresión de la insuficiencia cardíaca pueden cambiar con el tiempo, y estos cambios pueden ser importantes para el resultado de este estudio, los registros médicos futuros se recopilarán indefinidamente. La información del expediente médico contenida en la base de datos del estudio se utilizará para fines relacionados con la investigación por un tiempo indefinido. La información del registro médico de los sujetos puede revisarse para ver si son elegibles para cualquier estudio de investigación en curso o futuro; si eran elegibles, entonces los investigadores pueden contactarlos