Immagine PET nei pazienti affetti da PAH

Obiettivo: Gli investigatori condurranno l'imaging PET nell'uomo di 18F-fluoroglutammina (18F-FGln) in pazienti con PAH per confrontare l'assorbimento di glutammina con quello dei controlli.

Obiettivo specifico: utilizzare l'imaging PET 18F-FGln per misurare l'assorbimento patogeno della glutammina in pazienti con PAH o eiPAH e controlli.

Significato: team multidisciplinare di investigatori, composto da Drs. Chan, Tavakoli e Mason stanno già collaborando attivamente insieme e sono in una posizione unica per visualizzare e quantificare l'assorbimento di glutammina in questa speciale popolazione di pazienti. In tal modo, i ricercatori determineranno il potenziale di questo [F-18] FGln come biomarcatore di imaging non invasivo del flusso di glutammina in vivo e del metabolismo associato alla PAH

Gli investigatori stanno proponendo un esperimento pilota, in cui iscriveranno 10 soggetti dai seguenti cinque gruppi:

10 soggetti con PAH idiopatica (IPAH) 10 soggetti con Sclerodermia-PAH (SSc-PAH) 10 soggetti con Sclerodermia PAH indotta da esercizio (SSc-eiPAH) 10 soggetti con sclerodermia ma senza PAH 10 controlli sani saranno reclutati come gruppo di confronto; I casi saranno abbinati per età e sesso con 10 controlli sani per il confronto 18F-FGLN L'imaging PET sarà eseguito presso la struttura di ricerca PET dell'Università di Pittsburgh diretta da S. Mason che ha esperienza nella PET/CT umana. S. Tavakoli (Radiologia) fornirà esperienza nell'assorbimento vascolare della glutammina.

Soggetti umani: data la domanda di nuovo farmaco sperimentale (IND) già approvata per questo tracciante per uso umano (Memorial Sloan Kettering, J. Lewis), il processo normativo per iniziare la sperimentazione umana dovrebbe avvenire in modo rapido. Secondo il team del Dr. Lewis, presso il loro istituto sono stati eseguiti 66 studi di imaging PET di ricerca su soggetti umani con 18F-FGln, senza effetti farmacologici rilevabili; altrimenti non sono stati osservati effetti collaterali immediati o ritardati (vedere la lettera del Dr. Dunphy). Dato il nostro track record per il reclutamento di pazienti ad alto volume per gli studi clinici sulla PAH, i ricercatori non prevedono sfide con il reclutamento di pazienti con PAH idiopatica, ancorati dall'esperienza del Dr. Chan in tale lavoro.

18F-FGLN Synthesis: [18F]-(2S,4R)-4-Fluoroglutamine (18F-FGln) sarà sintetizzato secondo i metodi precedentemente descritti ed è prontamente disponibile presso l'Organic Synthesis Core Facility (OSCF, vedi lettera e citazione) . Il tracciante finale sarà sintetizzato dal U. Pitt PET Center (S. Mason), lavorando in collaborazione con S. Tavakoli, come descritto. Il prodotto finale 18F-FGln dovrà soddisfare tutti i criteri di rilascio del prodotto, che includono le specifiche per la purezza radiochimica e chimica, l'aspetto, il contenuto di solvente residuo, il pH e il contenuto di endotossine coerenti con l'USP.

Imaging PET/TC: la durata della PET sarà di circa 90 minuti. Le donne in età fertile (WCBP) dovranno completare un test di gravidanza sulle urine (condotto dal personale della struttura PET) il giorno della procedura di scansione, prima di qualsiasi procedura di scansione PET. il test deve essere negativo per poter partecipare allo studio.

Una linea arteriosa sarà posizionata nell'arteria radiale per il prelievo di sangue arterioso e questo sarà eseguito da un anestesista esperto che è un collaboratore del dipartimento di imaging PET. Un catetere endovenoso verrà posizionato nel braccio opposto del soggetto, che verrà utilizzato per la somministrazione del radiotracciante. Tutte le scansioni PET verranno eseguite per una posizione a letto singolo su un Siemens Biograph mCT Flow. I pazienti saranno posizionati nello scanner con un orientamento a testa in supina. Verrà eseguita una scansione TC scout per fissare la posizione del letto PET in modo tale che i piani dell'immagine assiale superiore si trovino a circa 1 cm sopra l'apice del polmone, che coprirà l'estensione assiale del cuore e la maggior parte del tessuto polmonare. Verrà eseguita una scansione TC elicoidale a bassa dose durante un respiro inspiratorio trattenuto di ~ 15 secondi e utilizzata per la correzione dell'attenuazione basata su TC dei dati di emissione PET e come riferimento anatomico per l'analisi delle immagini. Dopo l'acquisizione della TC, 10.0 mCi di 18F-FGln saranno iniettati per via endovenosa come bolo lento (20 sec) e 90 minuti di dati di emissione PET saranno raccolti in modalità lista. I dati di emissione PET in modalità elenco verranno raggruppati in una serie dinamica senza gating di 28 fotogrammi per le analisi cinetiche iniziali del tracciante. Ulteriori ricostruzioni saranno eseguite con gating cardiaco per isolare la fase telediastolica, gating respiratorio per isolare la fase respiratoria inspiratoria e dual-gating (gating cardiaco e respiratorio) per ottenere immagini PET virtualmente prive di movimento. Questi dati saranno utilizzati anche per ottimizzare la ricostruzione ei parametri di gating per futuri studi sul 18F-FGln.

Prelievo di sangue: per la scansione PET, verranno raccolti campioni di sangue arterioso prelevati a mano (0,5 ml) durante la scansione con non più di 20 raccolti durante i primi 2 minuti e non più di 15 raccolti a intervalli di minuti di durata crescente (non più di 35 campioni totali). Inoltre, campioni di sangue più grandi (3-5 ml) saranno ottenuti a non più di 8 volte durante ciascuna scansione PET per la determinazione dei metaboliti radiomarcati e del legame proteico. Ciò consentirebbe di ottenere una quantità non superiore a 43 campioni arteriosi e una perdita di volume sanguigno non superiore a 60 ml (4-5 cucchiai).

I partecipanti saranno trattenuti nella struttura PET dopo la scansione PET per valutare il sanguinamento dal sito di puntura arteriosa e/o per promuovere la minzione per aumentare l'eliminazione del radiotracciante.

Se per motivi di disagio del partecipante o difficoltà tecnica (problemi con la telecamera PET, guasto del ciclotrone ecc.), l'intera procedura di scansione PET non può essere completata in 1 giorno, gli investigatori possono avere la possibilità di chiedere al partecipante di tornare entro 30 giorni per completare il studio. In questo giorno di "completamento", la preparazione consisterà nuovamente nel cateterismo endovenoso e arterioso. Il protocollo di scansione sarà identico a quello descritto sopra. Il partecipante non riceverà più di 2-3 scansioni TC e, non più di due scansioni PET [F-18] FGln con esposizione alla dose massima efficace di 1.777 rad, come risultato della partecipazione a questo studio di ricerca. Se il partecipante doveva essere programmato per un giorno di "completamento" per questo studio, lui/lei riceverà un ulteriore IV e linea arteriosa e dovrà anche sottoporsi a test di gravidanza sulle urine (se applicabile).

Procedure di follow-up: il team di ricerca effettuerà una telefonata di follow-up ai soggetti da 1 a 7 giorni dopo la scansione PET/TC per informarsi su eventuali eventi avversi che il partecipante potrebbe aver riscontrato in relazione alle scansioni.

Informazioni sulla cartella clinica: gli investigatori richiederanno ai soggetti l'autorizzazione ad accedere alle informazioni sulla cartella clinica dalle loro informazioni sulla cartella clinica passate, attuali e future relative alle loro condizioni di salute da registrare nello studio di ricerca. Queste informazioni saranno raccolte dai registri dell'Heart and Vascular Institute (HVI), dai registri ospedalieri e, se applicabile, dai registri dei medici privati. Poiché i sintomi/la progressione dell'insufficienza cardiaca possono cambiare nel tempo e questi cambiamenti possono essere importanti per il risultato di questo studio, le future cartelle cliniche saranno raccolte a tempo indeterminato. Le informazioni sulla cartella clinica contenute nel database dello studio saranno utilizzate per scopi correlati alla ricerca per un tempo indefinito. Le informazioni sulla cartella clinica dei soggetti possono essere riviste per verificare se fossero idonei per eventuali studi di ricerca in corso o futuri; se fossero idonei, gli investigatori potrebbero contattarli