Un ensayo para determinar la seguridad y la tolerabilidad de las neuronas dopaminérgicas derivadas de células madre trasplantadas en el cerebro de personas con enfermedad de Parkinson (STEM-PD)
Ensayo STEM-PD: un ensayo multicéntrico, de un solo grupo, primero en humanos, de aumento de dosis, que investiga la seguridad y la tolerabilidad del trasplante intraputamenal de células dopaminérgicas derivadas de células madre embrionarias humanas para la enfermedad de Parkinson (producto STEM-PD)
La enfermedad de Parkinson (EP) ocurre cuando un área del cerebro comienza a perder células nerviosas que producen una sustancia química llamada dopamina. La dopamina es un químico importante, y una de sus funciones es que ayuda a regular el movimiento del cuerpo. La pérdida de estas células nerviosas conduce a una reducción de la dopamina en el cerebro. Los medicamentos utilizados para tratar la EP reemplazan temporalmente esta dopamina perdida, pero no reparan la enfermedad subyacente. Una de las terapias para la EP más prometedoras hasta la fecha ha sido el trasplante de células productoras de dopamina en el cerebro. A diferencia de los tratamientos actuales, estas terapias pueden reparar el daño causado en la EP.
En este ensayo, los investigadores trasplantarán una nueva terapia con células madre, llamada producto STEM-PD, en el área del cerebro afectada en personas con EP. Estas células madre pueden convertirse en muchos tipos de células diferentes, incluidas las células nerviosas productoras de dopamina. Los investigadores trasplantarán las células madre utilizando un dispositivo que se ha utilizado previamente para trasplantes similares en Lund. Esta es la primera vez que el producto STEM-PD se administrará a humanos.
El ensayo tiene como objetivo evaluar si el producto STEM-PD es seguro para usar en personas con EP. Los investigadores también buscarán signos preliminares de eficacia.
El ensayo reclutará participantes con EP del Reino Unido y Suecia. Ocho participantes se someterán al trasplante del producto STEM-PD. Los participantes recibirán una sola dosis del producto STEM-PD. Los participantes asistirán a 25 visitas principalmente en su hospital de reclutamiento local. Para los participantes del Reino Unido, algunas de las imágenes se realizarán en Invicro (Londres) y la cirugía (incluidas algunas visitas antes y después) y algunas imágenes se realizarán en Lund. Todos los participantes serán seguidos durante 36 meses después de la cirugía.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Cambridgeshire
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Cambridge, Cambridgeshire, Reino Unido, CB2 0QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Lund, Suecia, 214 28
- Region Skåne - Skåne University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Haber dado su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.
- Diagnosticado con PD como se define usando los criterios del Queens Square Brain Bank
- Enfermedad moderada definida por tener estadio de Hoehn y Yahr ≤ 3 en estado APAGADO
- Duración de la enfermedad > 5 años
- Hombre o mujer, de 50 a 75 años (ambos inclusive)
- Tener una respuesta significativa a las terapias de dopamina según lo juzgado por el PI u otro médico delegado
- Posibilidad de viajar a Lund para la cirugía.
- Seguimiento durante al menos 12 meses antes de la inclusión en este ensayo en el estudio observacional TransEUro
- Hablar inglés/sueco con fluidez para poder completar los cuestionarios evaluados por el PI u otro médico delegado en Cambridge/Lund, respectivamente
- Haber recibido la dosis completa de vacunación para COVID-19 según la guía local, al menos 3 semanas antes del consentimiento
- Ser aprobado por el subgrupo clínico TMG para la participación en el ensayo
Criterio de exclusión:
- Enfermedad de temblor dominante, evaluada por el PI u otro médico delegado
- Discinesias significativas inducidas por fármacos definidas por una puntuación de > 2 en la escala de calificación de discinesias de la Escala de movimiento involuntario anormal (AIMS), en cualquier parte del cuerpo en el estado ON
- Trastornos médicos o psiquiátricos importantes en curso, incluida la depresión (MADRS> 20) y la psicosis, que hacen que la participación sea inadecuada, a juicio del IP u otro médico delegado
- Cualquier contraindicación a la neurocirugía
- No se puede obtener una imagen mediante resonancia magnética
- Pérdida extensa del cuerpo estriado ventral o resultados normales en la PET con F-DOPA en la selección
- Deterioro cognitivo significativo indicativo de una demencia incipiente/demencia establecida o valores compatibles con una puntuación MoCA de ≤ 24
- Incapaz de realizar una copia normal de pentágonos entrelazados y/o una puntuación de fluidez semántica para nombrar animales de menos de 20 en 90 segundos
- Otro tratamiento concomitante con neurolépticos (incluyendo neurolépticos atípicos) y/o inhibidores de la colinesterasa
- Neurocirugía previa al cerebro, o trasplante de células u órganos, o receptor de transfusiones de sangre repetidas
- Cualquier contraindicación para la terapia inmunosupresora, los antibióticos profilácticos y/o la profilaxis de la osteoporosis (consulte el Manual de inmunosupresores de prueba STEM-PD)
- Altos niveles de anticuerpos anti-HLA específicos preformados contra el producto celular
- Deficiencia de TPMT < 10 pmol/h/mg Hb
- Historial de alergia severa/significativa documentada que requiere tratamiento
- Mujer que está embarazada o amamantando
- Recibió un fármaco en investigación (incluidas las vacunas en investigación) o usó un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección, o está actualmente inscrito en un ensayo de investigación de intervención
- Mujer en edad fértil o hombre que no desea seguir los requisitos de anticoncepción (consulte la sección 12.15 del protocolo)
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dosis 1
La dosis inicial de este ensayo se selecciona como una dosis de células que probablemente sea la dosis terapéutica mínima, es decir, 100 000 neuronas DA supervivientes por putamen, obtenidas mediante el trasplante de 3,54 millones de células STEM-PD por putamen.
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STEM-PD es un producto celular crioconservado, que consta de células progenitoras dopaminérgicas del mesencéfalo ventral derivadas de la línea hESC RC17 de grado clínico.
STEM-PD se administrará mediante un dispositivo médico neuroquirúrgico de clase III sin marcado CE, el dispositivo Rehncrona-Legradi, bilateralmente en una sesión quirúrgica en el putamen.
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Experimental: Dosis 2
Para asegurarse de que los investigadores no estén usando una dosis celular potencialmente subóptima, los investigadores también planean probar una dosis más alta, que es el doble de la dosis 1, es decir, 200 000 neuronas DA supervivientes (= 7,08 millones de células STEM-PD trasplantadas) por putamen La Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB, por sus siglas en inglés) para el ensayo hará una recomendación para la dosificación una vez que los participantes 1-4 hayan recibido la dosis y los datos estén disponibles para imágenes y mediciones clínicas, así como informes de seguridad, 6 meses después de que el último paciente haya recibido la dosis. sido injertado. El DSMB puede recomendar: i) permanecer en la dosis 1; ii) pasar a la dosis 2; o, iii) esperar más tiempo para recopilar más datos. La decisión final la tomará el subgrupo clínico del Trial Management Group, luego de recibir la confirmación de la recomendación del DSMB. |
STEM-PD es un producto celular crioconservado, que consta de células progenitoras dopaminérgicas del mesencéfalo ventral derivadas de la línea hESC RC17 de grado clínico.
STEM-PD se administrará mediante un dispositivo médico neuroquirúrgico de clase III sin marcado CE, el dispositivo Rehncrona-Legradi, bilateralmente en una sesión quirúrgica en el putamen.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El número y la naturaleza de los eventos adversos y los eventos adversos graves en los primeros 12 meses posteriores al trasplante.
Periodo de tiempo: 12 meses después del trasplante
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Los eventos adversos se registran desde el momento del consentimiento informado del participante y en cada visita del ensayo.
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12 meses después del trasplante
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Ausencia de masas ocupantes de espacio en la RM craneal en los primeros 12 meses tras el trasplante
Periodo de tiempo: 12 meses después del trasplante
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Imágenes por resonancia magnética (IRM)
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12 meses después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; aparición de nuevas características neurológicas,
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Se realizará un examen físico, que incluirá una revisión de todos los sistemas del cuerpo según la práctica habitual, para identificar cualquier cambio clínico.
Específicamente, se buscará cualquier signo de discinesias inducidas por injertos (GID, por sus siglas en inglés).
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) es una prueba de función cognitiva global de 30 preguntas, que evalúa diferentes tipos de habilidades cognitivas, que incluyen: orientación, memoria a corto plazo, función ejecutiva, habilidad visoespacial, habilidad lingüística, abstracción, denominación de animales y atención.
La puntuación máxima es 30 y una puntuación > 26 se considera normal.
Una puntuación más alta se considera un mejor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la tarea de aprendizaje verbal de Hopkins revisada (HVLT-R)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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El HVLT-R consta de una lista de palabras de 12 elementos, compuesta por cuatro palabras cada una de una de las tres categorías semánticas que se aprenderán en el transcurso de tres ensayos de aprendizaje de recuerdo inmediato.
Los participantes también deben someterse a una prueba de recuerdo diferido (que requiere el recuerdo libre de cualquiera de las palabras recordadas) y una prueba de reconocimiento (compuesta por 24 palabras, incluidas las 12 palabras objetivo más 12 falsos positivos.
Se otorga un punto por cada palabra correcta y una puntuación más alta se considera un mejor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la fluidez semántica (denominación de animales)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Se pide a los participantes que nombren tantos animales como sea posible en 90 segundos.
Se anota un punto por respuesta admisible.
Una puntuación más alta se consideró un mejor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la prueba de stroop
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La prueba de Stroop es una medida de la velocidad de procesamiento verbal y la inhibición de la respuesta, que consta de tres pruebas cronometradas.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la prueba Digit Span.
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Al participante se le lee una lista de números y se le pide que los repita al evaluador. Las listas de números se alargan gradualmente hasta que el participante no puede recordar todos los dígitos. También se completa una evaluación de intervalo hacia atrás en la que se le pide al participante que repita los números en orden inverso. Un punto es la puntuación por cada repetición correcta palabra por palabra. La puntuación total de Digit Span total es la suma de todas las puntuaciones hacia adelante y hacia atrás. Una puntuación más alta es un mejor resultado. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la tarea de denominación de Boston.
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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En la tarea de nombres de Boston, a los participantes se les muestra una serie de imágenes y se les pide que digan cuál es la imagen.
Este protocolo utiliza una versión abreviada de 15 elementos (Lansing et al., 1999) diseñada para su uso en pacientes con enfermedades neurodegenerativas.
Un punto por cada respuesta correcta.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la prueba de similitudes de la escala de inteligencia para adultos de Wechsler (WAIS)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La evaluación de similitudes de WAIS incluye 14 pares de palabras, donde se les pide a los participantes que nombren en qué se parecen o se parecen.
Las pruebas se califican sobre 28 y una puntuación más alta se considera un mejor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios cognitivos globales evaluados mediante la prueba de copia del pentágono
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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En la evaluación de copia del pentágono, se les pide a los participantes que copien una figura de doble pentágono que se cruza.
Los intentos se puntúan sobre un máximo de dos puntos y una puntuación más alta se considera un mejor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios en las evaluaciones no motoras y de calidad de vida mediante el Cuestionario 39 de la enfermedad de Parkinson (PDQ-39)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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El PDQ-39 es un cuestionario autoevaluado diseñado para medir la calidad de vida relacionada con la EP.
Contiene 39 preguntas, que cubren 8 aspectos de la calidad de vida: movilidad, actividades de la vida diaria (AVD), emociones, estigma, apoyo social, cognición, comunicación y malestar corporal.
Será cumplimentado por el participante.
La puntuación total se puede resumir como un porcentaje, con una puntuación que oscila entre 0 y 100.
Una puntuación más baja indica una mejor calidad de vida relacionada con la salud.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios en las evaluaciones no motoras y de calidad de vida utilizando la escala EuroQol de cinco dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La escala EuroQol de cinco dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L) es un instrumento estandarizado para medir el estado de salud genérico en términos de cinco dimensiones: movilidad, autocuidado, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión. Será cumplimentado por el participante. La puntuación máxima de 1 indica el mejor estado de salud, a diferencia de las puntuaciones de las preguntas individuales, donde las puntuaciones más altas indican problemas más graves o frecuentes. Además, hay una escala analógica visual (VAS) para indicar el estado de salud general con 100 que indica el mejor estado de salud |
36 meses después del trasplante
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Cambios en los efectos clínicos a los 36 meses posteriores al trasplante en comparación con el valor inicial; cambios en las evaluaciones no motoras y de calidad de vida utilizando la escala de síntomas no motores de PD (NMSS).
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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El PD NMSS es una escala validada de 30 puntos que está diseñada para cuantificar el alcance y la gravedad de los síntomas no motores de la EP experimentados por el paciente.
Será cumplimentado por los miembros delegados del equipo de investigación local.
Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad y frecuencia de los síntomas no motores.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en las características motoras en el estado APAGADO utilizando la Sociedad de Trastornos del Movimiento - Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (MDS-UPDRS)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). Esta es una escala que tiene secciones para ser completadas por la persona con EP junto con sus cuidadores (si corresponde), así como secciones para ser completadas por el médico. La Parte I evalúa los aspectos no motores de las experiencias de la vida diaria en la semana anterior a la visita. La Parte II evalúa los aspectos motores de las experiencias de la vida diaria en la semana anterior a la visita. La Parte III evalúa el examen motor de un participante en el momento de la visita (incluida la etapa de Hoehn y Yahr), y la Parte IV evalúa las complicaciones motoras en la semana anterior a la visita. Cada ítem recibirá una puntuación que va de 0 a 4, donde 0 representa la ausencia de deterioro y 4 representa el mayor grado de deterioro. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características del motor en el estado APAGADO usando la prueba de la clavija de nueve agujeros
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). La prueba de clavija de nueve hoyos se usa para medir la destreza de los dedos en participantes con diagnósticos neurológicos. Se administra pidiéndole al participante que tome las clavijas de un contenedor, una por una, y colóquelas en los agujeros del tablero lo más rápido posible. Luego, los participantes deben quitar las clavijas, una por una, y volver a colocarlas en el contenedor. Las puntuaciones se basan en el tiempo necesario para completar la actividad de prueba. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características del motor en el estado APAGADO usando la prueba cronometrada de sentarse, pararse y caminar
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). La prueba cronometrada de sentarse, pararse y caminar se utiliza como una medida de la fuerza de las extremidades inferiores y la velocidad de la marcha. Los participantes comienzan la prueba sentados en una silla y se les pide que se pongan de pie por completo, luego caminan 6 metros hasta un punto definido, regresan a la silla y se sientan. Se mide el tiempo necesario para completar esto. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características del motor en el estado APAGADO usando la tarjeta de diario del paciente de Hauser
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). La tarjeta del diario del paciente de Hauser es un diario de 24 horas, dividido en secciones de 30 minutos. Se utiliza para registrar los síntomas de la EP y cuánto tiempo se pasa en los diferentes estados motores (ON sin discinesia, ON con discinesias no problemáticas, ON con discinesias problemáticas, OFF o dormido). Los participantes recibirán las tarjetas del diario antes de asistir a las visitas y se les pedirá que las completen durante 3 días consecutivos. Las fichas diarias cumplimentadas se recogerán en las visitas correspondientes. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características motoras en el estado APAGADO usando Parkinson KinetiGraph® (PKG®)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). El PKG® es un acelerómetro de muñeca de Global Kinetics Pty Ltd. El reloj PKG® se usa en el lado del cuerpo más afectado. El registro se realizará durante 7 días consecutivos justo antes de una visita. Para los fines de este ensayo, se recopilarán los siguientes datos: índice de bradicinesia y discinesia, tiempo de inactividad (para correlacionar con la tarjeta del diario del paciente de Hauser) y registro de la ingesta de medicamentos contra la EP. Los participantes recibirán el PKG® antes de asistir a las visitas para completar la recopilación de datos y se les pedirá que devuelvan el PKG® en la visita correspondiente. Una vez que los datos electrónicos se transfieren del dispositivo a una plataforma informática, se procesan para generar datos. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características motoras en el estado OFF utilizando la escala de discinesia RUSH
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). La escala de discinesia RUSH es una escala para evaluar la gravedad de las discinesias generales en función de la interferencia en las actividades de la vida diaria, para distinguir la corea de la distonía (los dos tipos principales de discinesia en la EP) y para identificar la forma de discinesia más incapacitante. Una puntuación más alta se considera un peor resultado. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características del motor en el estado APAGADO usando la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS)
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). El AIMS se utiliza para cuantificar las discinesias en los brazos, las piernas o la cabeza y el tronco, que incluye elementos como comportamientos faciales (mandíbula, músculos faciales, lengua y labios), comportamientos de todo el cuerpo (superior, inferior y tronco) y incapacidad debida a estos movimientos. Los ítems se puntúan de 0 a 4, donde 0 es normal/sano y 4 gravemente afectado. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características del motor en el estado APAGADO usando la prueba de toque de 30 segundos
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tareas específicas del motor se realizarán en los estados ON y OFF. Para el estado OFF, se les pedirá a los participantes que suspendan la medicación al menos 12 horas antes de la visita (para inhibidores de L-dopa/COMT) o al menos 24 horas (para agonistas de dopamina de acción prolongada/inhibidores de la MAO-B). La prueba de toque de 30 segundos es una evaluación de destreza en la que se le pide al participante que toque con los dedos durante 30 segundos. Se prueba por ambos lados, lo más rápido posible con los dedos completamente abiertos. Se registra el número de toques durante 30 segundos y la prueba se realiza dos veces en cada mano. |
36 meses después del trasplante
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Cambios en las características motoras en el estado APAGADO usando una prueba de provocación con levodopa
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Se administra una dosis de desafío de L-dopa, calculada como la dosis promedio del participante (total de 24 horas LED/número de dosis por período de 24 horas, hasta un máximo de 250 mg de L-dopa). La dosis de desafío se administra después de dejar los medicamentos estándar de L-dopa/inhibidores de la COMT durante al menos 12 horas o al menos 24 horas para los agonistas de dopamina de acción prolongada o las preparaciones de L-Dopa y para los inhibidores de la MAO-B, es decir, "fase OFF prácticamente definida". ". Los participantes son evaluados después de un desayuno bajo en proteínas, ejemplos de los cuales se les proporcionarán a los participantes. Después de tomar la dosis de desafío, los participantes esperarán 30 minutos y luego realizarán el MDS-UPDRS parte III y el AIMS. Estas dos evaluaciones luego se repetirán cada 30 minutos hasta 120 minutos después de tomar la dosis de desafío (o más tiempo si es necesario, hasta que desaparezca el efecto de la L-dopa). |
36 meses después del trasplante
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Cambio en la medicación antiparkinsoniana medida por el cambio de la dosis equivalente de L-dopa
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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En cada visita durante el ensayo, se realizará una revisión de la medicación concomitante (incluida la medicación anti-PD) y se registrará cualquier cambio.
La medicación anti-PD se registrará como un LED y el cambio en el LED se controlará durante todo el ensayo.
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36 meses después del trasplante
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Cambios en la captación de F-DOPA y la unión al transportador de dopamina (DAT) a los 36 meses en imágenes PET con F-DOPA y PE2i en comparación con imágenes PET realizadas antes del trasplante
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Las tomografías PET con F-DOPA de detección actuarán como la medición de "línea de base" para los cambios en la captación de F-DOPA.
El PE2i de línea de base actuará como la medida de "línea de base" para la unión de DAT.
Se registrarán los cambios desde esta medición inicial hasta el punto de tiempo de 36 meses posterior al trasplante inclusive.
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36 meses después del trasplante
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El número y la naturaleza de SAE y AE en el período de 12 a 36 meses después del trasplante
Periodo de tiempo: Período de 12 a 36 meses después del trasplante
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Los eventos adversos se registran desde el momento del consentimiento informado del participante y en cada visita al ensayo.
La diferencia entre esto y el resultado primario es que esto se relaciona específicamente con cualquier evento de seguridad informado después de los 12 meses posteriores al trasplante.
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Período de 12 a 36 meses después del trasplante
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Resultado exploratorio: cambios en la captación de F-DOPA y la unión al transportador de dopamina (DAT) a los 6 meses después del trasplante en imágenes PET con F-DOPA y PE2i en comparación con imágenes PET realizadas antes del trasplante.
Periodo de tiempo: 6 meses después del trasplante
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Las imágenes PET se utilizan dentro del ensayo para permitir la evaluación de la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas derivadas del producto STEM-PD trasplantado. Los ligandos de PET propuestos que se utilizarán en el ensayo son: F-DOPA, que mide la capacidad de síntesis/almacenamiento de DA del trasplante, y PE2i, que marca selectivamente las terminales nerviosas DA maduras. Las tomografías por emisión de positrones (PET) se realizan con los participantes en una "fase APAGADA prácticamente definida". |
6 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambios en la captación de F-DOPA y la unión al transportador de dopamina (DAT) a los 12 meses posteriores al trasplante en imágenes PET con F-DOPA y PE2i en comparación con imágenes PET realizadas antes del trasplante.
Periodo de tiempo: 12 meses después del trasplante
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Las imágenes PET se utilizan dentro del ensayo para permitir la evaluación de la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas derivadas del producto STEM-PD trasplantado. Los ligandos de PET propuestos que se utilizarán en el ensayo son: F-DOPA, que mide la capacidad de síntesis/almacenamiento de DA del trasplante, y PE2i, que marca selectivamente las terminales nerviosas DA maduras. Las tomografías por emisión de positrones (PET) se realizan con los participantes en una "fase APAGADA prácticamente definida". |
12 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambios en la captación de F-DOPA y la unión al transportador de dopamina (DAT) a los 24 meses después del trasplante en imágenes PET con F-DOPA y PE2i en comparación con imágenes PET realizadas antes del trasplante.
Periodo de tiempo: 24 meses después del trasplante
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Las imágenes PET se utilizan dentro del ensayo para permitir la evaluación de la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas derivadas del producto STEM-PD trasplantado. Los ligandos de PET propuestos que se utilizarán en el ensayo son: F-DOPA, que mide la capacidad de síntesis/almacenamiento de DA del trasplante, y PE2i, que marca selectivamente las terminales nerviosas DA maduras. Las tomografías por emisión de positrones (PET) se realizan con los participantes en una "fase APAGADA prácticamente definida". |
24 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambio en la puntuación de discinesia de fluctuación (FDS, por sus siglas en inglés) en comparación con el valor inicial según lo determinado por la medición utilizando dispositivos portátiles de monitoreo de movimiento (Parkinson KinetiGraph™ [PKG])
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La puntuación de discinesia de fluctuación (FDS) se mide con el PKG®, un acelerómetro que se lleva en la muñeca de Global Kinetics Pty Ltd.
El reloj PKG® se usa en el lado del cuerpo más afectado (el mismo lado para todas las pruebas).
El registro se realizará durante 7 días consecutivos justo antes de una visita.
La puntuación de fluctuación producida al sumar el rango intercuartílico de las puntuaciones de bradicinesia y las puntuaciones de discinesia se produce cada 2 minutos entre las 09:00 y las 18:00 y se expresa como un algoritmo.
Las puntuaciones más altas se asocian con una mayor duración de la enfermedad, niveles más altos de discinesia inducida por medicamentos y un mayor grado general de variabilidad de los síntomas de una dosis a otra y de un día a otro.
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36 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambio en la puntuación de discinesia (DKS) en comparación con la línea de base según lo determinado por la medición utilizando dispositivos portátiles de monitoreo de movimiento
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La puntuación de discinesia (DKS) se mide con el PKG®, un acelerómetro que se lleva en la muñeca de Global Kinetics Pty Ltd.
El reloj PKG® se usa en el lado del cuerpo más afectado (el mismo lado para todas las pruebas).
El registro se realizará durante 7 días consecutivos justo antes de una visita.
Una puntuación más alta se considera un peor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambio en las características de la puntuación de bradicinesia (BKS) en comparación con la línea de base según lo determinado por la medición utilizando dispositivos portátiles de monitoreo de movimiento
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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La puntuación de bradicinesia (BKS) se mide con el PKG®, un acelerómetro que se lleva en la muñeca de Global Kinetics Pty Ltd.
El reloj PKG® se usa en el lado del cuerpo más afectado (el mismo lado para todas las pruebas).
El registro se realizará durante 7 días consecutivos justo antes de una visita.
Una puntuación más alta se considera un peor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Niveles de anticuerpos de clase I anti-antígeno leucocitario humano (HLA) específicos de células del donante después del trasplante
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Los anticuerpos HLA se controlarán durante el transcurso del ensayo mediante análisis de sangre.
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36 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambios en los marcadores de inflamación en el líquido cefalorraquídeo (LCR)
Periodo de tiempo: 18 meses después del trasplante
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Se realizarán punciones lumbares opcionales a los participantes que hayan dado su consentimiento.
Los parámetros medidos serán decididos por el centro de investigación y pueden incluir parámetros de rutina como el recuento de células, los niveles de proteína y glucosa y la presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas.
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18 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambio en la respuesta a una prueba de provocación con L-dopa, incluida la medición de la duración y el perfil de los efectos de la L-dopa entre el inicio y los 36 meses: cambio en la puntuación de la Parte III de la MDS-UPDRS
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Para la prueba de provocación con L-dopa, los participantes reciben una dosis de provocación de L-dopa cuando se encuentran en una fase OFF prácticamente definida.
Luego, los participantes realizarán la Parte III de la Escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS-UPDRS) cada 30 minutos durante un máximo de 120 minutos.
Una puntuación más alta se considera un peor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Resultado exploratorio: cambio en la respuesta a una prueba de provocación con L-dopa, incluida la medición de la duración y el perfil de los efectos de la L-dopa entre el inicio y los 36 meses; cambio en la puntuación AIMS
Periodo de tiempo: 36 meses después del trasplante
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Para la prueba de provocación con L-dopa, los participantes reciben una dosis de provocación de L-dopa cuando se encuentran en una fase OFF prácticamente definida.
Luego, los participantes realizarán la Escala de Movimiento Involuntario Anormal (AIMS) cada 30 minutos hasta por 120 minutos.
Una puntuación más alta se considera un peor resultado.
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36 meses después del trasplante
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Roger Barker, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust & University of Cambridge
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Aldrin-Kirk P, Heuer A, Wang G, Mattsson B, Lundblad M, Parmar M, Bjorklund T. DREADD Modulation of Transplanted DA Neurons Reveals a Novel Parkinsonian Dyskinesia Mechanism Mediated by the Serotonin 5-HT6 Receptor. Neuron. 2016 Jun 1;90(5):955-68. doi: 10.1016/j.neuron.2016.04.017. Epub 2016 May 5.
- Barker RA; TRANSEURO consortium. Designing stem-cell-based dopamine cell replacement trials for Parkinson's disease. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1045-1053. doi: 10.1038/s41591-019-0507-2. Epub 2019 Jul 1.
- Barker RA, Parmar M, Studer L, Takahashi J. Human Trials of Stem Cell-Derived Dopamine Neurons for Parkinson's Disease: Dawn of a New Era. Cell Stem Cell. 2017 Nov 2;21(5):569-573. doi: 10.1016/j.stem.2017.09.014.
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- Kirkeby A, Nolbrant S, Tiklova K, Heuer A, Kee N, Cardoso T, Ottosson DR, Lelos MJ, Rifes P, Dunnett SB, Grealish S, Perlmann T, Parmar M. Predictive Markers Guide Differentiation to Improve Graft Outcome in Clinical Translation of hESC-Based Therapy for Parkinson's Disease. Cell Stem Cell. 2017 Jan 5;20(1):135-148. doi: 10.1016/j.stem.2016.09.004. Epub 2016 Oct 27.
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- Palfi S, Gurruchaga JM, Ralph GS, Lepetit H, Lavisse S, Buttery PC, Watts C, Miskin J, Kelleher M, Deeley S, Iwamuro H, Lefaucheur JP, Thiriez C, Fenelon G, Lucas C, Brugieres P, Gabriel I, Abhay K, Drouot X, Tani N, Kas A, Ghaleh B, Le Corvoisier P, Dolphin P, Breen DP, Mason S, Guzman NV, Mazarakis ND, Radcliffe PA, Harrop R, Kingsman SM, Rascol O, Naylor S, Barker RA, Hantraye P, Remy P, Cesaro P, Mitrophanous KA. Long-term safety and tolerability of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy for Parkinson's disease: a dose escalation, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2014 Mar 29;383(9923):1138-46. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61939-X. Epub 2014 Jan 10.
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- Tiklova K, Nolbrant S, Fiorenzano A, Bjorklund AK, Sharma Y, Heuer A, Gillberg L, Hoban DB, Cardoso T, Adler AF, Birtele M, Lunden-Miguel H, Volakakis N, Kirkeby A, Perlmann T, Parmar M. Single cell transcriptomics identifies stem cell-derived graft composition in a model of Parkinson's disease. Nat Commun. 2020 May 15;11(1):2434. doi: 10.1038/s41467-020-16225-5.
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- CCTU0263
- 2021-001366-38 (Número EudraCT)
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Los datos resumidos estarán disponibles a través de ClinicalTrials.gov dentro de 1 año tras la conclusión del estudio.
Los datos individuales de los participantes que sustentan los resultados en una publicación se pondrán a disposición junto con la publicación en la medida en que no se espere que lleven a la identificación de participantes individuales. La naturaleza del estudio (un primer ensayo en humanos con un pequeño número de participantes y atención mediática al estudio) significa que solo se pueden compartir datos individuales limitados sin identificar a los participantes.
Las solicitudes de datos individuales distintos de los que sustentan los resultados en una publicación pueden enviarse al contacto del ensayo registrado junto con una motivación y un plan para el uso de los datos. La solicitud será evaluada por el equipo.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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