Validación de biomarcadores tras el tratamiento con sargramostim en la enfermedad de Parkinson
Un estudio abierto de fase 1 para validar los biomarcadores inducidos por el tratamiento después del tratamiento con sargramostim en la enfermedad de Parkinson
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos principales:
Hay dos objetivos principales de estudio. En primer lugar, los investigadores determinarán la seguridad de un régimen de 48 semanas de Leukine administrado como una dosis basada en el peso de 3 µg/kg/día durante 5 días, seguido de un descanso de 2 días. Este estudio piloto de 48 semanas (n=10) continuará evaluando la seguridad de Leukine para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). Los signos y síntomas clínicos se medirán mediante exámenes de bienestar personal, físicos y neurológicos (evaluaciones UPDRS Partes I, II, III y IV) y análisis de sangre (CBC con diferencial, recuento total de células T y un panel completo de sueros metabólicos). ). Debido a la fragilidad de la población de pacientes y los eventos adversos registrados previamente, las reducciones de dosis propuestas están justificadas. En segundo lugar, en los preparativos futuros para un número más amplio previsto de inscripciones de pacientes, los investigadores desean examinar funcionalmente cualquiera o todas las evaluaciones de biomarcadores relevantes "supuestas".
Objetivos secundarios:
Los investigadores examinarán durante un período de 48 semanas, los efectos del tratamiento sobre los déficits inmunitarios adaptativos definidos en la enfermedad de Parkinson medidos mediante análisis de células mononucleares de sangre periférica recolectadas antes y durante la terapia con Leukine. Los investigadores evaluarán los parámetros individuales de las células T que incluyen vínculos entre la función de las células T y los análisis de subconjuntos y los signos y síntomas neurológicos clínicos. Estos parámetros inmunológicos se examinarán en serie, ya que pueden contribuir a los déficits inmunológicos en la EP. Por lo tanto, se completarán los análisis cronometrados de los cambios en los fenotipos y/o la función de las células T. Además, los investigadores evaluarán la estabilidad funcional de los déficits inmunitarios en la EP. Con este fin, los investigadores examinarán los subconjuntos de células T en pacientes con enfermedad de Parkinson en este estudio en comparación con resultados anteriores. Los investigadores determinarán si los déficits inmunitarios de la enfermedad de Parkinson son consistentes durante la recopilación de datos de referencia. Los investigadores evaluarán las posibles mejoras en el control motor y la movilidad inducidas por Leukine evaluando las puntuaciones de UPDRS parte I, II, III y IV del tratamiento y durante el tratamiento. Además, en el transcurso de este estudio de tratamiento de 48 semanas, los investigadores también evaluarán varios biomarcadores en el plasma, la sangre periférica y las poblaciones totales de linfocitos y monocitos aisladas de la leucaféresis antes de la terapia con Leukine y después de 24 y 48 semanas de tratamiento. Los biomarcadores identificados se correlacionarán con la gravedad y progresión de la enfermedad según lo evaluado por UPDRS. También se recolectará suero para determinar la generación de anticuerpos neutralizantes antidrogas que pueden desarrollarse debido al esquema de dosificación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Nebraska
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Omaha, Nebraska, Estados Unidos, 68198
- University of Nebraska Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Aparición de bradicinesia y uno o ambos de los siguientes: temblor de reposo y/o rigidez
- Inicio asimétrico de los signos clínicos
- Síntomas motores progresivos
- Edad de inicio 35-85 años
- Duración de los síntomas de la EP de al menos 3 años.
Los sujetos femeninos deben ser:
- No estar embarazada, no amamantar y no planea quedar embarazada durante el estudio;
- No en edad fértil, definida como una que ha sido posmenopáusica durante al menos 1 año y con niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico definido por laboratorio, o ha sido esterilizada quirúrgicamente, o ha tenido una histerectomía al menos 3 meses antes de el inicio de este juicio; o
- Si está en edad fértil, debe aceptar usar un método eficaz para evitar el embarazo hasta el final del ensayo y debe tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-HCG) en suero negativa. Los métodos efectivos para evitar el embarazo son los métodos anticonceptivos que se usan de manera constante y correcta (incluidos los anticonceptivos implantables, los anticonceptivos inyectables, los anticonceptivos orales, los anticonceptivos transdérmicos, los dispositivos intrauterinos, el diafragma con espermicida, los condones masculinos o femeninos con espermicida o el capuchón cervical), la abstinencia o un pareja sexual
- Debe ser etapa 4 o menos según la escala de Hoehn y Yahr
Criterio de exclusión:
- Características atípicas indicativas de un trastorno Parkinson-Plus (parálisis supranuclear progresiva (PSP), atrofia multisistémica (MSA), degeneración corticobasal (CBD)) que incluyen signos cerebelosos, parálisis de la mirada supranuclear, apraxia y otros signos corticales o insuficiencia autonómica prominente
- Tratamiento neuroléptico en el momento del inicio del parkinsonismo
- Tratamiento activo con un neuroléptico en el momento del ingreso al estudio
- Antecedentes de accidentes cerebrovasculares repetidos con progresión escalonada del parkinsonismo
- Antecedentes de lesiones repetidas en la cabeza
- Historia de encefalitis definitiva
- Más de un pariente consanguíneo diagnosticado con EP
- Desequilibrio prominente de la marcha al principio del curso (< 5 años)
- Puntaje de examen de estado mental mini <26
- Neoplasia maligna hematológica o coagulopatía
- Análisis de sangre anormales: hematocrito <30; leucocitos>11,5; datos de laboratorio clínicamente significativos (p. alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] 3 veces el límite superior de lo normal [ULN]), o cualquier valor de laboratorio anormal que podría interferir con la evaluación de la seguridad a juicio del investigador; anormalidades significativas en el examen clínico, los signos vitales y los resultados de química clínica o hematología (excluyendo los hallazgos de la enfermedad de Parkinson), que pueden interferir con el estudio o presentar un riesgo de seguridad para el sujeto a juicio del investigador clínico encargado del estudio Participantes
- Enfermedad médica grave o comorbilidad que pueda interferir con la participación en el estudio.
- Cirugía cerebral para parkinsonismo (DBS, implantación celular, terapia génica)
- Historial de un trastorno autoinmune o trastorno inflamatorio sistémico considerado significativo por el médico
- Tratamiento inmunoestimulador o inmunosupresor (incluyendo anfetaminas o corticosteroides sistémicos) dentro de los 90 días
- Parkinsonismo exclusivamente unilateral durante más de 3 años
- Hipersensibilidad conocida a GM-CSF, productos derivados de levadura
- Tratamiento actual de litio
- Individuos con diagnósticos actuales de abuso/dependencia de alcohol o sustancias
- Cualquiera que no sea apropiado para participar en este protocolo de investigación según lo considere el investigador principal o el coinvestigador.
- Cualquiera que haya sido tratado previamente con GM-CSF como terapia inmunomoduladora
- Cualquier persona con acceso venoso deficiente
- Cualquier persona que tenga alguna enfermedad o evento que le cause una anomalía neurológica, además de la enfermedad de Parkinson.
- Sujetos con alergias o sensibilidades a los productos de levadura.
- Sujetos que han recibido una vacuna contra la gripe en las últimas 3 semanas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento de leucinas
Régimen de 48 semanas de Leukine administrado como dosis basada en el peso a 3 µg/kg/día durante 5 días (semana), seguido de 2 días de vacaciones (fin de semana)
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GM-CSF humano recombinante producido mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un sistema de expresión de levadura (S. cerevisiae)
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la incidencia de eventos adversos a lo largo del tiempo.
Periodo de tiempo: cada 6 meses durante el curso del tratamiento, hasta 48 semanas hasta el cese del medicamento
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La seguridad de la administración de leucina en la EP se examinará documentando resultados anormales del hemograma completo (CBC) con recuento diferencial de células T totales o análisis de panel metabólico integral; hallazgos anormales en el examen físico o neurológico; niveles anormales de anticuerpos contra el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); puntuaciones clínicamente crecientes de las partes I, II, III y IV de la Escala de calificación unificada de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) según lo determine el médico examinador; y otros eventos adversos.
Los registros de eventos adversos se informarán cada 4 semanas.
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cada 6 meses durante el curso del tratamiento, hasta 48 semanas hasta el cese del medicamento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en los biomarcadores de tratamiento a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: cada 6 meses durante el curso del tratamiento, hasta 48 semanas hasta el cese del fármaco
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Durante la visita inicial y a las 24 y 48 semanas posteriores al inicio de Leukine, los sujetos se someterán a leucaféresis para recolectar grandes cantidades de monocitos y linfocitos para las evaluaciones de biomarcadores.
Las células se recolectarán y se someterán a pruebas proteómicas y transcriptómicas para evaluar la respuesta terapéutica y los biomarcadores inducidos por el tratamiento.
Los biomarcadores evaluados serán los niveles de proteínas junto con los niveles de genes correspondientes determinados como cambio de pliegue desde la línea de base.
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cada 6 meses durante el curso del tratamiento, hasta 48 semanas hasta el cese del fármaco
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Howard E Gendelman, MD, University of Nebraska
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Olson KE, Namminga KL, Lu Y, Schwab AD, Thurston MJ, Abdelmoaty MM, Kumar V, Wojtkiewicz M, Obaro H, Santamaria P, Mosley RL, Gendelman HE. Safety, tolerability, and immune-biomarker profiling for year-long sargramostim treatment of Parkinson's disease. EBioMedicine. 2021 May;67:103380. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103380. Epub 2021 May 14.
- Abdelmoaty MM, Machhi J, Yeapuri P, Shahjin F, Kumar V, Olson KE, Mosley RL, Gendelman HE. Monocyte biomarkers define sargramostim treatment outcomes for Parkinson's disease. Clin Transl Med. 2022 Jul;12(7):e958. doi: 10.1002/ctm2.958.
- Gendelman HE, Zhang Y, Santamaria P, Olson KE, Schutt CR, Bhatti D, Shetty BLD, Lu Y, Estes KA, Standaert DG, Heinrichs-Graham E, Larson L, Meza JL, Follett M, Forsberg E, Siuzdak G, Wilson TW, Peterson C, Mosley RL. Evaluation of the safety and immunomodulatory effects of sargramostim in a randomized, double-blind phase 1 clinical Parkinson's disease trial. NPJ Parkinsons Dis. 2017 Mar 23;3:10. doi: 10.1038/s41531-017-0013-5. eCollection 2017.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Sinucleinopatías
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades neurodegenerativas
- Trastornos del movimiento
- Enfermedades de los ganglios basales
- Enfermedad de Parkinson
- Trastornos Parkinsonianos
- Factores inmunológicos
- Efectos fisiológicos de las drogas
- sargramostim
Otros números de identificación del estudio
- 0748-22-FB
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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